2017 yazında araştırmacılar, CANTOS denemesinden elde edilen sonuçları bildirdiler. Bu çalışmada, anti-inflamatuar ilaç olan canakinumab (Illaris, Novartis) ile yapılan tedavi, yüksek risk altındaki kişilerde majör kardiyovasküler olay riskini önemli ölçüde azalttı.
Uzmanların çoğu, CANTOS'un bir simgesel araştırma olarak hatırlanacağına inanmaktadır, çünkü özellikle inflamasyonu azaltmayı amaçlayan ilaç tedavisinin kardiyak sonuçları iyileştirebileceğine dair ilk gerçekten sağlam klinik kanıtı oluşturmaktadır.
İnflamasyonun önleyici tedavi için yeni bir hedef olarak tanımlanması, kesinlikle iyimserlik için bir sebeptir ve şu anda bu yönde odaklanmak için büyük miktarda araştırma bekleyebiliriz. Bununla birlikte, CANTOS denemesinde (kanakinumab) kullanılan spesifik ilacın, yüksek kardiyovasküler risk altındaki insanlar için önemli bir tedavi seçeneği haline geleceğinden şüphelenmemiz gerekir.
Enflamasyon ve ateroskleroz
On yıllar boyunca, enflamasyonun aterosklerozda ve özellikle de inflamatuar hücrelerin aterosklerotik plakların belirgin bir özelliği olduğu bir rol oynadığı bilinmektedir. Bu plaklar içinde, oksilatlanmış LDL kolesterolü alan makrofajlar (bir tür beyaz kan hücresi), enflamasyonu tetikleyen bir dizi inflamatuar madde salgılar. Bu iltihabın yıllarca plağın büyümesine ve hatta plak yırtılmasına yol açtığına inanılmaktadır. Bir plağın yırtılması ölümcül olabilir. Plak rüptürü genellikle akut koroner sendromu tetikleyen ve kararsız anginaya veya kalp krizine yol açan olaydır.
Klinik çalışmalardan, inflamasyonun, bir kişinin ateroskleroz ile olan sonucunu belirlemede önemli olduğunu kuvvetle gösteren kanıtlar da vardır. Özellikle, iki işaretleyici inflamasyon markörünün yükselmiş kan düzeyleri - C-reaktif protein (CRP) ve interlökin-6, kalp krizi ve diğer kardiyovasküler olayların artması ile ilişkilidir.
Dahası, çalışmalar, kolesterol düzeylerinin özellikle yüksek olmadığı durumlarda bile yüksek CRP seviyelerine sahip yüksek riskli bireylerin klinik sonuçlarının iyileştirilmesinde, kolesterol seviyelerini düşüren, fakat aynı zamanda inflamasyonu azaltan statin ilaçlarının etkili olduğunu göstermiştir. (Pek çok uzman, bunun, statinlerin, sadece kardiyovasküler riski azaltmada benzersiz bir etkiye sahip olan kolesterolü düşürmekten çok daha fazlasını yaptığını düşünmektedir. Statinleri “farklı kılan” hakkında bilgi edinin. )
Bununla birlikte, CANTOS çalışmasına kadar hiçbir klinik çalışma, hiçbir zaman kolesterol seviyelerini düşürmeden vasküler inflamasyonu azaltmanın klinik sonuçları iyileştireceğini göstermemiştir.
CANTOS Denemesi
CANTOS çalışması, inflamatuar yanıtın spesifik bir bileşenini hedefleyen eşsiz bir ilacın avantajından yararlandı. Canakinumab, interlökin-6 ile ilgili iltihaplanma yolunda kritik derecede önemli olan bir sitokin olan interlökin-1b'yi inhibe eden bir monoklonal antikordur. Canakinumab, bazı ciddi romatolojik bozuklukların tedavisi için birkaç yıldan beri onaylanmıştır, ancak hiçbir zaman kardiyovasküler hastalığı tedavi etmek için kullanılmamıştır.
CANTOS çalışmasında hayatta kalan kalp krizi geçiren ve CRP kan seviyesini yükselten 10,000'den fazla kişi, kanakumum veya plasebo enjeksiyonları almak için randomize edildi.
Ortalama 3.7 yıllık takipten sonra, 150 mg'lık kanakinumab enjeksiyonları almak için randomize olan kişiler (ancak 50 mg veya 300 mg almış olanlar), kardiyovasküler olay riskini istatistiksel olarak azaltmıştır (bir bileşik son nokta ile ölçüldüğü gibi). ölümcül olmayan kalp krizi, ölümcül olmayan inme veya kardiyovasküler ölümden oluşur). Genel mortalite kanakinumabdan etkilenmedi.
İstatistiksel olarak anlamlı olmakla birlikte, 150 mg'lık enjeksiyonlarla elde edilen fayda, nispeten küçük bir büyüklüğe ve marjinal klinik öneme sahipti. Plasebo grubunda, 100 kişi-yıl başına 4.11 klinik olay ve 150 mg kanakinumab alan kişilerde 100 kişi-yıl başına 3.86 olay vardı.
Diğer bir deyişle, çalışma popülasyonundaki riskin mutlak azalması, neredeyse dört yıllık tedaviden sonra yüzde 1'in altındaydı. Bu yarar düzeyi çok etkileyici olmasa da, yine de istatistiksel olarak anlamlıydı. Böylece, CANTOS çalışmasının sonuçları, ilk kez, anti-inflamatuar tedavinin, yüksek riskli bireylerde genel kardiyovasküler sonuçları iyileştirebileceğini açıkça göstermektedir.
Canakinumab'ın bir öğütücü anti-enflamatuar ilaç olmadığını tekrar vurgulamak gerekir. Bunun yerine, enflamatuar kaskadı özel ve benzersiz bir yönüyle hedeflenmiştir. Enflamasyonun diğer yönlerini etkileyen ilaçların da yararlı olacağı açık değildir. Aslında, steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçların (NSAIDS) kardiyovasküler riski kötüleştirdiği bilinmektedir. Bu nedenle, kanakinumab ile görülen belirgin kardiyovasküler fayda, diğer anti-enflamatuar ilaçlar için geçerli değildir.
Bir yan not olarak, Canakinumab alan CANTOS denemesinde, akciğer kanserinden ölüm riskinin azaldığı gözlendi; bu, inflamasyonun belirgin bir rol oynadığı düşünülen başka bir durumdur. Bu nedenle CANTOS da inflamasyon ve kanser üzerine araştırmalar yapmak için yeni bir yol açtı.
CANTOS çalışmasında canakinumab ile görülen majör advers olay, enfeksiyonlar nedeniyle ölümde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Enfeksiyonla mücadelede güçlü bir inflamatuar yanıt sıklıkla gerekli olduğundan, bu bulgu büyük bir sürpriz değildi.
Bütün bunların anlamı
CANTOS çalışmasının, yüksek risk altında olan kişilerde kardiyovasküler olayları azaltmak için yaygın olarak kullanılmasına yol açacağı şüphelidir. Canakinumabın gerçek klinik yararı sadece oldukça marjinal değil, aynı zamanda bu ilaç olağanüstü derecede pahalıdır. Canakinumab ile yapılan güncel tedavi, ağır romatizmal rahatsızlığı olan kişilerde yılda 200,000 dolar civarındadır. CANTOS denemesinde görülen mütevazi kardiyovasküler fayda derecesi, kesinlikle böyle pahalı bir ilacın kullanılmasını haklı çıkarmayacaktır.
Dolayısıyla, büyük olasılıkla, CANTOS çalışmasının önemi, kalp hastalığı için yeni bir önleyici tedavi belirlemiş olması değil, araştırma için yeni bir hedef belirlemiş olmasıdır.
Şimdiye kadar, ilaçla kardiyovasküler riskin azaltılması, kolesterolün düşürülmesine (özellikle statinlerle) ve belki de trombozu ( aspirinle ) inhibe etmekle sınırlı kalmıştır. Şimdi, daha önce hiç olmadığı kadar açık bir şekilde görüldüğü gibi, kan damarları içerisindeki inflamatuar cevabın belirli yönlerini bastırmanın, kardiyovasküler felaketlerin insidansını da azaltabildiği görülmektedir.
İlaç şirketlerinin bu yeni tedavi yaklaşımından hızla yararlanmasını ve vasküler inflamasyonu azaltabilecek diğer ajanların gelişimini büyük ölçüde hızlandırmasını bekleyebiliriz. Eğer bu çaba birçok uzmanın öngördüğü gibi bir şey yaparsa, CANTOS davasının nihayetinde kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde büyük bir atılım olduğu düşünülecektir - kanakinumabın kullanımının olağan hale gelip gelmediği.
Bir kelime
Aterosklerozun gelişmesinde ve aterosklerotik vasküler hastalığı olan kişilerin sonuçlarında inflamasyonun önemli bir rol oynadığı neredeyse kesin olarak görülmektedir. CANTOS çalışması, inflamatuar cevabın belirli yönlerini hedef alan hedefli tedavinin, yüksek risk altındaki kişilerin sonucunu önemli ölçüde artırabildiğini göstermiştir.
Canakinumab - CANTOS denemesinde kullanılan ilaç - hiç bir zaman kardiyovasküler hastalık için yaygın olarak kullanılmayabilirken, araştırmacılar şimdi bu hastalığı tedavi etmek için yeni bir yol kurmuşlardır. Gelecek yıllarda, inflamasyon hakkında aterosklerozun bir nedeni olarak ve bu inflamasyonu baskılamak için yeni tedaviler hakkında çok daha fazla şey duymayı bekleyebiliriz.
> Kaynaklar:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Atherothrombosis'te Leducq Transatlantik Ağı. Aterosklerozda Enflamasyon: Patofizyolojiden Uygulamaya. J Am Coll Cardiol 2009; 2129: 54.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T ve diğ. Aterosklerotik Hastalık için Canakinumab ile anti-inflamatuar Terapi. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Ateroskleroz: Güncel Patogenez ve Tedavi Seçenekleri. Nat Med 2011; 1410: 17.