Enfeksiyonun Önlenmesi, Engellenmesi Gereken Çoklu Stratejiler
HIV aşısı gelişiminin tarihi, her bir belirgin "atılım" ile birlikte, daha da fazla zorluk ve üstesinden gelmek için engeller sunan, sayısız gerileme ve hayal kırıklığı ile işaretlenmiştir. Çoğu zaman, araştırmacıların attığı bir adım için, öngörülemeyen bir engel onları bir iki hatta iki adım geri getiriyor gibi görünüyor.
Bazı açılardan, uygun bir aşı adayını görmememiz şartıyla, adil bir değerlendirme.
Öte yandan bilim adamları, son yıllarda büyük bir adım atmış, HIV enfeksiyonunun karmaşık dinamikleri ve vücudun bu tür enfeksiyonlara tepkisi hakkında daha fazla bilgi sahibi olmuştur. Bu nedenle bazı ilerlemeler, önümüzdeki 15 yıl içinde bir aşı olabileceğine inanıyor. (Bunlar arasında Nobel Ödülü sahibi ve HIV ortak keşfi Françoise Barré-Sinoussi ).
Böyle bir aşının ekonomik, güvenli ve dünya çapında bir nüfusa dağıtılıp dağıtılmasının kolay olup olmayacağı henüz görülmemektedir. Fakat kesin olarak bildiğimiz, bu tür bir adayın kavram kanıtı aşamasının ötesine geçecek olursa, bir dizi kilit engelin çözülmesi gerekecek.
HIV'in Aşı Çabalarına Yol Açtığı 3 Yol
En temel bakış açısına göre, bir HIV aşısı geliştirme çabaları, virüsün genetik çeşitliliği tarafından engellenmiştir. HIV'in replikasyon döngüsü sadece hızlı değil (24 saatten biraz daha fazla), ancak sık sık hatalara eğilimlidir, virüsün insandan insana geçerken yeni suşları yeniden birleştiren mutasyona uğramış kopyalarını çıkarır.
60'tan fazla dominant suşun yanı sıra rekombinant suşların çoğunu ve global düzeyde de ortadan kaldırabilen tek bir aşının geliştirilmesi, geleneksel aşıların sadece sınırlı sayıda viral suşlara karşı koruyabildiği zaman daha da zorlaşmaktadır.
İkincisi, HIV ile savaşmak, bağışıklık sisteminden sağlam bir yanıt talep ediyor ve bu yine sistemlerin başarısız olduğu bir yer.
Geleneksel olarak, CD4 T hücreleri olarak adlandırılan özel beyaz kan hücreleri, öldürücü hücreleri enfeksiyon bölgesine işaret ederek yanıtı başlatır. İronik olarak, bunlar HIV'in enfeksiyon için hedef aldığı hücreler. Bunu yaparak HIV, CD4 popülasyonunun sistematik olarak tükenmesiyle kendini savunma yeteneğini yitirir ve sonuçta bağışıklık yorgunluğu adı verilen savunmalar ortaya çıkar.
Son olarak, HIV'in ortadan kaldırılması, virüsün vücudun bağışıklık savunmalarından gizlenme kabiliyeti tarafından engellenir. Enfeksiyondan hemen sonra, diğer HIV kan dolaşımında serbestçe dolaşırken, virüsün bir alt kümesi ( provirüs olarak adlandırılır), gizli hücresel sığınaklarda ( gizli depolar olarak adlandırılır) kendini gömmektedir . Bu hücrelerin içine girildiğinde, HIV tespitten korunur. Ev sahibi hücrenin enfekte edilmesi ve öldürülmesi yerine, gizli HIV, konakçıyla birlikte genetik materyali bozulmadan ayrılır. Bu, serbest dolaşan HIV ortadan kaldırılsa bile, “gizli” virüsün, reaktif ve yeni bir enfeksiyona başlama potansiyeline sahip olduğu anlamına gelir.
Üstesinden Gelmek İçin Engeller
Son yıllarda, bu engellerin aşılmasının çok yönlü bir strateji talep edeceği ve tek bir yaklaşımın sterilizasyon aşısı geliştirmek için gerekli olan hedefleri gerçekleştirmeyeceği açıkça görülmüştür.
Bu stratejinin ana bileşenleri bu nedenle şunları ele almak zorundadır:
- Genetik HIV suşlarının çokluğunu nötralize etmenin yolları
- Koruma için gerekli olan uygun bağışıklık yanıtını indükleme yolları
- bağışıklık sistemlerinin bütünlüğünü koruma yolları
- gizli virüsleri temizleme ve öldürme yolları
Bu önerilen stratejilerin çoğunda, farklı seviyelerde etkinlik ve başarı ile ilerleme kaydedilmekte ve aşağıdaki gibi kabaca tanımlanabilir:
"Geniş Nötralize" Bağışıklık Tepkisi Uyarıcı
HIV ile yaşayan insanlar arasında, HIV'e karşı doğal bir dirence sahip gibi görünen elit kontrolörleri (EC) olarak bilinen bireylerin bir alt kümesi vardır.
Son yıllarda, bilim adamları bu doğal, koruyucu tepkiyi verdikleri düşünülen spesifik genetik mutasyonları tanımlamaya başladılar. Bunlar arasında geniş ölçüde nötralize edici antikorlar (veya bNAbs) olarak bilinen özel savunma proteinlerinin bir alt kümesi bulunmaktadır.
Antikorlar, vücudu belirli bir hastalığa neden olan etkene (patojen) karşı savunur. Çoğu genellike nötralize edici olmayan antikorlardır, yani sadece bir veya birkaç patojen tipini öldürürler. Aksine, bNA'lar, HIV varyantlarının geniş bir spektrumunu (bazı durumlarda% 90'a kadar) öldürme kabiliyetine sahiptir, böylelikle virüsün bulaşma ve yayılma kabiliyetini sınırlandırır.
Bugüne kadar, bilim adamları henüz koruyucu olarak değerlendirilebilecek seviyelere bir bNAb cevabını uyandırmak için etkili bir yol belirlemişlerdir ve böyle bir yanıtın aylar hatta yıllar sürmesi muhtemeldir. Sorunları daha da karmaşıklaştırmak, bu BNA'ların stimülasyonunun zararlı olabileceğini henüz bilmiyoruz - vücudun kendi hücrelerine karşı hareket edip etmeyecekleri ve herhangi bir fayda tedavisini reddedip atmayacakları belki de olabilir.
Bununla birlikte, bir bNA'ların yerleşik HIV enfeksiyonu olan insanlara doğrudan aşılanmasına çok fazla odak konulmaktadır. 3BNC117 olarak bilinen böyle bir bNAb, sadece yeni hücrelerin enfeksiyonunu bloke etmekle kalmaz, aynı zamanda HIV ile enfekte olmuş hücreleri de temizler. Böyle bir yaklaşım, bir gün virüsle enfekte olmuş kişiler için alternatif veya tamamlayıcı bir tedavi yaklaşımına izin verebilir.
Bağışıklık Bütünlüğünü Korumak veya Geri Yüklemek
Bilim adamları bnAbs üretimini etkili bir şekilde uyarabildiyse bile, güçlü bir bağışıklık yanıtı gerektirecektir. Bu, HIV'in "yardımcı" CD4 T hücrelerinin aktif olarak öldürülmesiyle immün tükenmeye neden olduğu için önemli bir sorun olarak görülmektedir.
Dahası, vücudun, "katil" olarak adlandırılan CD8 T hücreleriyle HIV ile savaşma kabiliyeti, vücut, bağışıklık tükenmesi olarak bilinen şeyden geçtikçe zamanla azalır. Kronik bir enfeksiyon sırasında, bağışıklık sistemi, aşırı uyarılmış (otoimmün hastalığa neden olan) ya da düşük dozda olmadığından (patojenlerin engellenmeden yayılmasına izin vermeden) emin olmak için kendini sürekli olarak düzenleyecektir.
Özellikle uzun süreli HIV enfeksiyonu sırasında CD4 hücrelerinin aşamalı olarak silinmesi ve vücudun patojeni (kanser hastalarınınkine benzer bir durum) tespit etmesi daha az mümkün hale geldiğinde, dengesizlik sonuçlanabilir. Bu olduğunda, bağışıklık sistemi yanlışlıkla "frenleri" uygun bir tepki üzerine koyar ve onu daha az ve daha az savunabilir hale getirir.
Emory Üniversitesi'ndeki bilim adamları, "frenleri serbest bırakabilecek" ve CD8 T hücresi üretimini canlandırabilecek ipilimumab adı verilen klonlanmış antikorların kullanımını keşfetmeye başladılar.
Halen yargılama çalışmalarında, daha fazla heyecanla araştırılan parçalardan biri, CMV olarak adlandırılan yaygın bir herpes virüsünün engellenmiş "kabuğunun" kullanımını içermekte olup, bunlar SİV'in hastalığa neden olmayan fragmanlarını (HIV'in primer versiyonu) içine sokmaktadır. . Denekler, genetik olarak değiştirilmiş CMV ile inoküle edildiğinde, vücut, S8 olduğuna inandıklarına inandıkları şeyle savaşmak için CD8 T hücresi üretimini hızlandırarak "sahte" enfeksiyona cevap verdi.
CMV modelini özellikle cazip kılan şey, herpes virüsünün vücuttan, soğuk bir virüs gibi ortadan kaldırılmaması, aynı zamanda çoğalmayı sürdürmesidir. Bunun uzun vadeli bağışıklık korumaya izin vermemesi henüz belirlenmemiştir, ancak zorlayıcı bir kavram kanıtı sağlar.
Gizli HIV Temizleniyor ve Öldü
HIV aşısı geliştirmenin önündeki en büyük engellerden biri, virüsün bağışıklık tespitinden kaçınmak için gizli rezervuarlar oluşturduğu hızdır. Anal cinsel yolla bulaşan vakalarda, enfeksiyon bölgesinden lenf düğümlerine hızlı bir şekilde hareket edip dört güne kadar cinsel veya cinsel olmayan diğer cinsel ilişkilerde dört saat kadar hızlı bir şekilde gerçekleşebileceğine inanılmaktadır.
Bugüne kadar, bu rezervuarların ne kadar geniş ve büyük olabileceği ya da enfeksiyondan arındırılmış olduğuna inandığı virüslerde viral rebound (yani virüsün geri dönüşü) oluşturma potansiyellerinin ne olduğundan tamamen emin değiliz.
Günümüzün en saldırgan araştırmalarının bir kısmı, gizli HIV'leri saklanmaktan “atayabilecek” ve böylece yeni ortaya çıkan virüsü “öldürmek” için ikincil bir ajana ya da stratejiye izin veren uyarıcı maddeler kullanan “tekme-öldürme” stratejisini içermektedir .
Bu bağlamda, bilim adamları, epilepsi ve duygudurum bozukluklarını tedavi etmek için geleneksel olarak kullanılan HDAC inhibitörleri adı verilen ilaçları kullanarak bazı başarılar elde etmişlerdir. Çalışmalar, daha yeni HDAC ilaçlarının uyku virüsünü "uyandırma" yeteneğine sahip olduklarını gösterirken, hiçbiri henüz rezervuarları temizleyemedi ve hatta büyüklüklerini azalttı. Umutlar şu anda HDAC ve diğer yeni ilaç ajanlarının (güneşe bağlı cilt kanserinin bir türünü tedavi etmek için kullanılan PEP005'i) birlikte kullanımı üzerinde sabitlenmektedir.
Bununla birlikte, daha problemli olan, HDAC inhibitörlerinin potansiyel olarak toksisiteye ve bağışıklık yanıtlarının baskılanmasına neden olabilmesidir. Bunun bir sonucu olarak, bilim adamları da virüsün saklanmadan "sarsılmasından" ziyade bir bağışıklık cevabını teşvik edebilecek gibi görünen TLA agonistleri olarak adlandırılan bir ilaç sınıfına bakıyorlar. Erken primat çalışmaları, sadece gizli rezervuarlarda ölçülebilir bir azalma değil, CD8 "katil" hücre aktivasyonunda önemli bir artışla birlikte ümit vericidir.
> Kaynaklar:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; ve diğ. "HIV Aşı: Son Gelişmeler, Mevcut Yol Engelleri ve Gelecek Yolları." İmmünoloji Araştırma Dergisi. 25 Nisan 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Denetleyici Etüdü (MMA-0951)." Rockefeller Üniversitesi; New York, NY; 9 Şubat 2011
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; ve diğ. "Monoklonal antikor 3BNC117 ile HIV-1 tedavisi, HIV-1'e karşı konakçı immün yanıtları ortaya çıkarır." Bilim. 5 Mayıs 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; ve diğ. "Histon Deasetilaz İnhibitörleri, HIV ile Enfekte Hücrelerin Sitotoksik T-Lenfositlerle Elimine Edilmesinde Zarar Görmektedir . " PLoS Patojenleri . 14 Ağustos 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; ve diğ. "Toll-Like Reseptörü 7/8 (TLR7 / 8) ve TLR9 Agonistleri, Rhesus Makarnalarında HIV-1 Zarf Antikor Yanıtlarını Geliştirmek İçin İşbirliği Yapıyor." Viroloji Dergisi. Mart 2014; 88 (6): 3329-3339.