Araştırmacılar HIV'i Yok Etmek İçin Roman Kombinasyon Stratejilerini Keşfetiyor
1984'te o zamanlar Sağlık ve İnsan Hizmetleri Sekreteri Margaret Heckler, AIDS aşısının "iki yıl içinde test edilmeye hazır olacağını cesaretle" öngördüğü zaman oldu.
Şimdi, epidemiye 35 yıldan fazla bir süre içinde, ya viral bulaşmayı önlemek ya da HIV kullanan kişilere virüsleri ilaç kullanmadan kontrol etme yeteneği sağlamak için uygun bir adaya yaklaşan hiçbir şey göremedik.
Bu, o zamanın hiçbir yerinde hiç karşılaşmadığımız anlamına mı geliyor? Bu şekilde görünebilir olsa da, görünüşte sonsuz bir dizi kamu başarısızlığıyla birlikte, gerçek şu ki, 1980'lerde ve 90'larda virüsün genetik sırlarını açığa çıkarmak için çok az araçımız vardı.
Günümüzde, bu araçların daha fazlasıyla - gelişmiş 3 boyutlu elektron mikroskobundan gelecek nesil gen düzenlemesine kadar - HIV için zorlu tedaviyi bulmaya daha yakın mıyız?
Erken Araştırmaların Zorlukları ve Sınırlamaları
Gerçek şu ki, 1984'te bile araştırmacılar etkili bir aşı geliştirmede karşılaştıkları zorlukların farkındaydı. Teknoloji Değerlendirme Ofisi tarafından sunulan bir Kongre raporunda, araştırmacılar şunları kaydetti:
AIDS için ne virüs aşıları ne de AIDS virüsünün genetik materyalini içeren bütün inaktive edilmiş preparatlar, şu anda çok fazla söz veriyor, “eğer genetik mutasyonlar (HIV) yeterince önemliyse… gelişmesi zor olacaktır. etkili bir aşı. "
İkilemi eklemek, bir aşı geliştirmek için ihtiyaç duyulan teknolojilerin çoğunun, özellikle modern aşı araştırmalarında kullanılan rekombinant DNA teknikleri olmak üzere, büyük ölçüde deneysel olduğu gerçeğiydi.
Ancak bu erken başarısızlıklarla bile, araştırmacılar geleneksel aşı tasarımının sınırlandırılması konusunda çok fazla bilgi edinmişlerdir.
- “bütünüyle öldürülmüş” aşıların (HIV'in antibiyotik, kimyasallar, ısı veya radyasyon tarafından fiziksel olarak yok edildiği) aşılar, ilgili bir bağışıklık yanıtını teşvik etmez.
- Vücudun doğal bağışıklığını basitçe aktive etmenin yetersiz olması HIV'in bir bağışıklık tepkisini ( CD4 T hücreleri ) yöneten hücreleri öldürmesi, vücudun etkili bir savunma yapamaz hale gelmesidir.
- yüksek mutasyon oranının HIV'i, HIV'in tüm varyant suşlarını nötralize edebilen tek bir aşı oluşturmayı mümkün kılan muazzam genetik çeşitliliğe sahip olmasını sağlar;
Terapötik Aşıların Yükselişi
Son yıllarda, terapötik aşıların geliştirilmesi üzerinde çok fazla araştırma yapılmıştır. Kısacası, eğer bir aşı adayı enfeksiyonu tam olarak önleyemiyorsa , hastalığın ilerlemesini zaten enfekte olmuş kişilerde yavaşlatabilir veya hatta durdurabilir. Terapötik bir aşının etkili olarak kabul edilmesi için yetkililer, aşılananlarda enfeksiyonların en az% 50'sini durdurması gerektiğini öne sürmektedir.
Son yıllarda bu hedefe yaklaştık, 2009'da RV144 denemesinden başka bir şey yok. İki farklı aşı adayını (her ikisi de kendi başına düşük performans gösteren) bir araya getiren bu Tay çalışması, enfeksiyonlarda% 31'lik bir azalma gösterdi. Aşı grubundaki katılımcılar arasında plasebo grubundakilere göre.
Bu denemeyi kısa bir süre sonra RV505 izledi; bu, bir "priming" aşısının, bir engelli adenovirüs (bir soğuk ile ilişkili yaygın bir virüs tipi) içinde yer alan bir "takviye" aşısı ile birleştirilmesiyle sonuçların genişletilmesi anlamına geliyordu. Fakat bunun yerine, daha fazla aşı katılımcılarının, aşı olmayan katılımcılardan daha fazla bulaştığı bildirildiğinde, yargılama Nisan 2013'te durduruldu.
Sonrasında, araştırma topluluğundaki pek çok kişi, RV505 tarafından bırakılan boşluk hakkında endişelerini dile getirerek, aşı girişimlerini on yıllardır çok iyi bir şekilde geri alabileceğini öne sürdü.
HIV Aşı Araştırmasının Geleceği Nedir?
RV505'in başarısız olmasına rağmen, çeşitli küçük deneyler çeşitli primer / güçlendirici stratejileri araştırmaya devam etmiştir.
Bunlardan birincisi, RV305 , Tayland'daki daha önceki RV144 denemesinden 167 HIV-negatif katılımcıyı işe almıştır. Araştırmanın amacı, ek güçlendirici aşılamaların korumayı yüzde 31 işaretin ötesinde artırıp artırmayacağını belirlemektir.
RV306 olarak bilinen ikinci bir çalışma, orijinal RV144 aşıları ile birlikte kullanıldığında farklı tipte güçlendirici aşıların etkinliğini araştıracaktır.
Bu arada, son zamanlardaki araştırmaların çoğu "tekme-öldürme" stratejilerine odaklandı. Kombinasyon yaklaşımı, HIV'i kendi gizli hücresel rezervuarlarından atmak için özel ilaç ajanları kullanmayı amaçlarken, ikinci bir ajan (veya ajanlar) serbest dolaşan virüsü etkili bir şekilde öldürür.
HDAC inhibitörleri (antipsikotik olarak sınıflandırılan bir ilaç türü) de dahil olmak üzere viral rezervuarları temizlemede bazı başarılar olmuştur. Bu gizli rezervuarların ne kadar yaygın olabileceğini öğrenecek çok şeyimiz olsa da, yaklaşım ümit verici görünmektedir.
Benzer şekilde, bilim adamları vücudun doğal bağışıklık savunmasını teşvik edebilecek immünolojik ajanların geliştirilmesinde ilerleme kaydetmişlerdir. Bu stratejinin merkezinde geniş çapta nötralize edici antikorlar (bNabs) denilmektedir - geniş bir yelpazedeki HIV alt tiplerinin eradikasyonunu gerçekleştirebilen özel proteinler (bir suşunu öldürebilen geniş kapsamlı nötralize edici antikorların aksine).
Bilim adamları, elit HIV kontrolörleri (HIV'e karşı doğuştan gelen bir direnişe sahip olan bireyler) çalışarak, üretimleri bir dizi umut verici bNA'yı tanımlayıp teşvik edebildiler. Ancak, asıl soru şu: Bir bilim adamı, enfekte olmuş bireye zarar vermeden HIV'i öldürmek için yeterli bir tepkiyi teşvik edebilir mi? Şimdiye kadar, mütevazı eğer, gelişmeler umut verici olmuştur.
Bütüncül olarak, bu deneyler, önceki aşı başarısızlıklarından öğrenilen dersler üzerine inşa ettikleri için önemli sayılır:
- Başarısızlık her zaman yenilgi anlamına gelmez. 2003 yılında iki insan denemesinde başarısız olan AIDVAX aşısı, RV144 çalışması için başarılı bir şekilde "güçlendirici" aşı olarak yeniden kullanılmıştır.
- Yüzde 50'si ulaşamıyoruz. Aslında, Tayland çalışmasında, aşıların etkinlik oranının ilk yıldaki yüzde 60'lık çizgide daha fazla olduğu ve zaman ilerledikçe gittikçe azaldığı görülmüştür. Bu, ek inokülasyonların veya destekleme stratejilerinin daha büyük ve daha dayanıklı bir koruma sağlayabileceğini göstermektedir.
- Rekabeti sınırlamak için yollar bulmalıyız. Son araştırmalar, rakip antikorların RV505'in başarısızlığının merkezinde olabileceğini göstermiştir. Genetik modelleme, aşıların amaçlanan şekilde sadece immünoglobulin G (IgG) antikorlarının üretimini uyarmadığını değil, aynı zamanda koruyucu etkiyi azaltan immünoglobulin A (IgA) antikorlarında artışa yol açtığını göstermektedir. Onları bulmak demek, üstesinden gelmek anlamına gelir veya bu rekabetçi etki muhtemelen ileriye doğru giden en büyük zorluk olacaktır.
- Tek bir aşı bulamayacağız. Uzmanların çoğu, HIV eradikasyonunu etkilemek veya terapötik bir "tedavi" sağlamak için bir kombinasyon yaklaşımı alabileceğini kabul eder. Geleneksel aşı ve immünolojik yaklaşımları birleştirerek, birçoğu HIV'i hem infekte edebilme kabiliyetinde hem de kendini tespit etmekten alıkoyabilme yeteneğinde tutabileceğimize inanır.
Aşı Araştırması Milyarlara Kadar Katılıyor?
HIV fonlarının azaldığı ya da yeniden yönlendirildiği bir dönemde, bazıları, aşamalı yaklaşımın (kanıtları deneme yanılma yoluyla yavaşça toplayan) aşı araştırması için harcadığı 8 milyar doları garanti edip etmediğini sorgulamaya başladı. Bazıları bunun insan ve mali kaynakların israfı olduğuna inanırken, diğerleri Robert Gallo gibi mevcut aşı modellerinin artımlı bir yaklaşımı gerektirecek kadar güçlü olmadığını savunuyorlar.
Diğer yandan, hücre aracılı bağışıklığı ve geniş ölçüde nötralize edici antikorların stimülasyonunu daha iyi anlamaya başladığımız zaman, diğerleri, bilginin HIV araştırmasının diğer yönlerini kolayca uygulayabileceğine inanmaktadır.
Guardian gazetesi ile yapılan bir röportajda, HIV'in ortak araştırmacısı olarak kabul edilen Françoise Barre-Sinoussi , “önümüzdeki 30 yıl içinde” işlevsel bir iyileşmenin iyi görülebileceğine olan inancını dile getirdi.
Tahminin beklentileri artırıp artırmayacağı, ya da umudunu kısaltırsa, ilerlemenin tek gerçek seçenek olduğu açıktır. Ve bu tek gerçek başarısızlık, hiçbir şey öğrenemeyeceğimiz bir şeydir.
> Kaynaklar:
> Teknoloji Değerlendirme Ofisi. "Kamu Sağlığı Hizmetinin AIDS'e Yanıtının Gözden Geçirilmesi". Washington, DC: ABD Kongresi; Şubat 2005: s. 28. Kongre Kitaplığı Katalog Kartı Numarası 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; ve diğ. "Tayland'da HIV-1 enfeksiyonunu önlemek için ALVAC ve AIDSVAX ile aşılama." New England Tıp Dergisi. 3 Aralık 2009; 361 (23): 2209-20.
> Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü (NIAID). "NIH, HIV Aşı Çalışmasında Bağışıklığı Durduruyor." Washington, DC: Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH). 25 Nisan 2013.
> ABD Askeri HIV Araştırma Programı (MHRP). "RV144 Takip Çalışması RV305 Tayland'da Başlıyor." Walter Reed Tıp Merkezi, Washington, DC; Medya Yayımı: 11 Nisan 2012.
> Uluslararası AIDS Aşı Girişimi (IAVI). "AIDS Aşısına Doğru Yolda İlerleme." New York, New York; Medya Yayımı: Haziran 2012.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1 Aşı Elde Edilen IgA ve IgG Antikor Spesifikasyonları." Edinsel İmmün Yetmezlik Sendromları Dergisi. Nisan 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; ve Traumont, E. "HIV Aşı Denemesi Yasaklandı." Bilim. 13 Şubat 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "HIV için bir tedavi artık gerçekçi bir olasılık." Bağımsız. 19 Mayıs 2013 tarihinde yayınlandı.