Dolaşımdaki Tümör Hücreleri ve Hücresiz DNA'nın Tespiti
* 1 Haziran 2016'da FDA, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan kişilerde EGFR mutasyonlarını saptamak için sıvı biyopsi testini onayladı. Bu, akciğer kanserini değerlendirmek ve tedavi etmek için onaylanan ilk "kan testi" dir.
Sıvı biyopsi nedir? Onkologunuz bu yeni akciğer kanseri yöntemini belirtmiş olabilir veya kanserinizi çevrimiçi araştırırken bu tekniği duymuş olabilirsiniz.
Bu ne tür bir işlemdir, ne zaman yapılabilir, avantajlar ve dezavantajlar nelerdir ve akciğer kanseri için hassas ilacın bu yönüne nereye yöneliyoruz?
Sıvı Biyopsi Nedir?
Konvansiyonel akciğer kanseri biyopsileri hakkında bilgi sahibi olabilirsiniz. Bir akciğer kanserini teşhis etmek için , bir şekilde tümörün bir örneği elde edilir. Daha sonra tedavi ilerledikçe, tümörün "evrim geçirip geçirmediğini" görmek için daha fazla biyopsi yapılması gerekebilir - bu, mevcut tedaviye direnç kazandıran yeni mutasyonlar geliştirmişse.
Bu geleneksel biyopsilerin (en azından bazılarında) basit bir kan testi ile yer değiştirmesi hoş olmaz mıydı? Akciğer kanseri için, en azından belirli bir moleküler profile sahip bazı insanları izlemek için, bu arzu bir gerçek haline geliyor.
Akciğer kanseri teşhisi ve tedavisini izlemek için sıvı biyopsilerinden söz ettiğimizde bilmediğimiz çok şey var, ancak bugün bildiğimiz bazı şeyleri paylaşacağız.
ABD'de şu anda, tüm sıvı biyopsiler akciğer kanseri tanısı ve tedavisi için araştırma olarak kabul edilmektedir ve bu tip kanserin tanı veya tedavi izlemesine rehberlik etmek için tek başına kullanılmamalıdır.
Sıvı Biyopsi Türleri
Bir kan, kanseri izlemek için nasıl yardım edebilir?
Hücreler oraya nasıl gider? Kanserden birisinin sıvı biyopsi (kan örneği) örneğinde doktorların neyi aradığını tam olarak bilmek işe yarayabilir. Tümör hücrelerinin ve daha sıklıkla tümör hücrelerinin parçalarının sıklıkla bir tümörden ayrıldığını ve kan dolaşımına girdiğini biliyoruz. Bu, tümörün metastatik olduğu ve kanserin erken evrelerinde bile kanda kanser hücresi fragmanlarının görülebileceği anlamına gelmez. Şu ana kadar yapılan araştırmalarda, bilim adamları aşağıdakilerden birini arıyorlardı:
- Dolaşımdaki tümör hücreleri (CTC'ler) - Bu, kanserli bazı kişilerin kan dolaşımında bulunabilen tümör hücrelerini ifade eder. Bugüne kadar CTC'ler küçük hücreli olmayan akciğer kanseri dışındaki kanserlerde daha önemlidir ve esas olarak bu kanserlerin prognozunu belirlemek için kullanılır. CTC'lerin küçük hücreli akciğer kanserine yardımcı olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır ve bir çalışmada, küçük hücreli akciğer kanseri olan hastaların yüzde 85'inde CTC vardır. Bu CTC'lerin küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında değerlendirilmesi, genel sağkalımı öngördürmektedir.
- Hücresiz (dolaşan) tümör DNA'sı (ctDNA) - Kanda daha az bulunan tüm tümör hücrelerinden farklı olarak, bu numuneler, bir tümörden kopan ve kan dolaşımına dökülen tümör hücrelerinin fragmanlarını tespit edebilir. Bu, primer tümör veya metastatik tümörlerden meydana gelebilir. Bu ctDNA'nın, beyin-dışı katı tümörleri olan kanser hastalarının yüzde 82'sinde mevcut olduğu bir çalışmada bulunmuştur. Tüm evrelerin tümörlerinde bulundu, ancak daha yüksek kanser aşamalarında bulunma olasılığı daha yüksekti.
- Trombositlerdeki tümör RNA'sı - Trombositlerde tüberkülozda CTC'ler ve ctDNA'dan daha az şey duymuş olabilirsiniz, ancak bu sıvı biyopsilerin başlığı altında bir başka heyecan verici alandır. Trombositler, tümörlerden RNA alma yetenekleri ile bilinir ve kanserin yayılmasında rol oynayabilir.
Şimdiye kadar, FDA onayı sadece prognozu tahmin etmek için bir ölçüt olarak CTC'lerin kullanımı için verilmiştir (ve şimdi EGFR mutasyonlarını saptamak için ctDNA), ancak trombositlerde ctDNA ve tümör RNA kullanımı zaman geçtikçe kanseri izlemede daha fazla yardım sağlayacaktır. üzerinde.
Sıvı Biyopsi ve Konvansiyonel Doku Biyopsisi - Neden Heyecan ve Neye benziyordu?
Bazı nedenleri sıvı biyopsi ile takip etme olasılığı nedeniyle havada neden bu kadar heyecanlı olduğunu merak ediyor olabilirsiniz.
Aşağıda bazı olası avantajları ve dezavantajları listeleyeceğiz, ancak ilk önce akciğer kanserinin bu biyopsilerin kullanımı ve tedavisi olmadan nasıl izlendiği ve tedavi edilebileceğine dair bir örneği karşılaştıralım.
Teşhiste Akciğer Kanseri Yönetimi Nasıl Değişebilir?
Yeni küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tanısı koyduğunuzu düşünün. Normal olarak, tanı ya aşağıdakiler tarafından alınan doku ile geleneksel akciğer kanseri biyopsileri kullanılarak yapılır:
- Bir iğne biyopsisi
- Bir endobronşiyal ultrason ve biyopsi (bir bronkoskopi sırasında bir bronşiyal tüp boyunca bir tümöre sokulan bir iğne)
- Açık bir akciğer biyopsisi (ya torakoskopi, içinde hafif bir enstrümanın göğüsteki küçük deliklerden içeri sokulduğu veya torakotomi, akciğerlere erişmek için göğüs duvarı boyunca bir insizyonu içeren)
Bu mevcut biyopsi tekniklerinin hepsi, enfeksiyon, kanama, bir akciğerin çökmesi (pnömotoraks) ve tabii ki ağrı riskini taşır.
Doku elde edildikten sonra, patoloğun mikroskop altında bakması ve ayrıca tümör hücrelerinde spesifik genetik anormallikler arayan özel testler için gönderilir. Bu gen (veya moleküler) profilleme genellikle sonuçların elde edilmesinden önce birkaç hafta sürer (genellikle beş ila altı). Genetik bir anormallik (örneğin bir EGFR mutasyonu) bulunursa, tedavi, tirozin kinaz inhibitörü Tarceva (erlotinib.) Gibi hedeflenmiş bir ilaçla başlatılabilir.
Bir sıvı biyopsi tekniği ile, gen profilleme için doku elde etmek için iğne biyopsisi gibi invaziv bir biyopsi yapmak yerine (özellikle testin şu anda test edebileceği iki mutasyon için gen mutasyon testi) basit bir kan çekimi yapılabilir. daha az invaziv test. Sonuçlar için haftalar beklemek yerine, hızlı plazma genotipleme yaklaşık üç gün içinde sonuç verebilir. Bu nedenle, tanı anında, bir EGFR mutasyonu olan hastalar, mutasyonun sadece çok daha az invaziv bir testle değil, sadece birkaç gün içinde bu mutasyonu ele almak için bir tedaviye başlayabildiğini gösterebilirler. (Henüz ALK yeniden düzenlemeleri ve ROS1 yeniden düzenlemeleri gibi diğer genetik anormallikleri "bulmak" için teknolojiye henüz sahip değiliz .)
Akciğer Kanseri Değişim Nasıl İzlenebilir?
Daha da heyecan verici olan belki de bir EGFR mutasyonunu hedef alan bir ilaçla tedavi edilen insanları izlemek için sıvı biyopsilerin kullanılması potansiyeli.
Şu anda, Tarceva gibi bir EGFR inhibitörü üzerinde bir kez başlatıldığında, hastalığın seyri tümörün büyümesini izlemek için periyodik BT taraması yapılarak izlenir. Hemen hemen her tümörün bu ilaçlara zamanla direnç geliştireceğini biliyoruz, ancak bu süre farklı insanlar arasında önemli ölçüde değişmektedir. O zaman ne zaman geleceğini nereden biliyorsun? Geleneksel olarak, tümörde bir tarama (CT taraması veya PET taraması gibi) tümörün yeniden büyümeye başladığını gösterdiğinde direnç geliştirdiğini öğreniriz. Çoğu zaman (semptomlar bir kanserin kötüleştiğini göstermedikçe) hastalar, bir tümörün tekrar büyümesini gösteren bir taramanın sonuçlarını aldıklarında ilaçlarının çalışmayı durdurduğunu öğrenirler.
O zaman, ilaç durdurulur ve insanlar, dirençli olan değişiklikleri bulmak için tümörü değerlendirmek üzere başka bir biyopsi yapmakla karşı karşıya kalırlar. Yukarıda belirtildiği gibi, konvansiyonel akciğer biyopsileri daha invaziv bir prosedürün risklerini taşır ve yine, sonuçları bilmek ve bir sonraki nereye gideceğini anlamak için tedavi olmaksızın haftalar sürer.
Buna karşılık, periyodik olarak yapılan bir sıvı biyopsisi ile, bir doktor bir ilaca dirençli hale gelirse doktorlar çok daha erken anlatabileceklerdir. Çalışmalarda, bu değişikliklerin dirençle ilişkili değişikliklerin bir CT taramasında ortaya çıkmasından çok önce ctDNA'da ortaya çıktığı bulunmuştur. Bu süre zarfında - bir kan testinin direnç gösterdiği ve bir CT taramasında bulunduğu - insanlar artık etkili olmayan ve ilacın yan etkileriyle başa çıkmayacak olan bir ilacı kullanıyorlardı. Aynı zamanda etkili bir terapiye geçebilmeleri için daha uzun bir süre anlamına gelir.
Sıvı biyopsi sonuçları direnç gösterdiğinde, tümör numunesi (bir sıvı biyopside) değerlendirilebilir ve hasta bu gen mutasyonunu veya kemoterapi veya immünoterapi gibi başka bir tür tedaviyi hedefleyen yeni nesil bir ilaca dönüştürülebilir.
Tümör Heterojenisitesi ve Sıvı Biyopsiler
Sıvı biyopsinin konvansiyonel akciğer kanseri biyopsisi üzerinde sahip olabileceği bir başka potansiyel avantajı, tümör heterojenliğiyle ilişkilidir. Akciğer kanserlerinin heterojen olduğunu biliyoruz, bu da tümörün farklı bölümlerinin (özellikle primer tümör ve metastaz gibi farklı tümörlerin) moleküler özelliklerinde biraz farklı olabileceği anlamına gelir. Örneğin, tümörün bir bölümünde kanser hücrelerinde mevcut olan bir mutasyon, tümörün başka bir bölümünde hücrelerde mevcut olmayabilir. Bunu anlamak için, kanserlerin sürekli olarak değiştiğini, yeni özellikler ve mutasyonlar geliştirdiğini farketmeye yardımcı olur.
Geleneksel bir biyopsi, sadece belirli bir doku alanını örneklediği için sınırlıdır. Buna karşın, bir sıvı biyopsinin, tümörün özelliklerini bir bütün olarak yansıtması daha olası olabilir. Bu, bir doku biyopsisinde atlanabilecek bir sıvı biyopsi ile uygulanabilir bir sürücü mutasyonunun tespit edilebildiği çalışmalarda zaten görülmüştür.
Konvansiyonel Biyopsi Üzerine Sıvı Biyopsinin Avantajları
Heyecanı gerçekten anlamak, aynı zamanda sıvı biyopsi örneklemesinin olası sınırlamalarını anlamak için, prosedürün olası avantaj ve dezavantajlarının bazılarını listelemeye yardımcı olabilir.
- Sıvı biyopsinin sonuçları "gerçek zamana" daha yakındır. Başka bir deyişle, tedavi sırasında bir tümörün etkililiğinin ve direncinin daha erken değerlendirilmesine izin verebilirler. Bir doku biyopsisi yapıldığında, tümör üzerinde moleküler profilleme (gen profili oluşturma) sonuçları genellikle birkaç hafta (genellikle beş ila altı) gerektirirken, sıvı biyopsi örneğinde gen mutasyonu testi sadece yaklaşık üç gün sürer. Bu, spesifik tedavi kullanılabileceği veya tümörün dirençli olduğu tespit edilirse, bir sonraki nesil hedefli ilacın kullanılabileceği zamandır.
- Sıvı biyopsi prosedürünün kendisi geleneksel bir biyopside göre daha hızlıdır.
- Sıvı biyopsiler daha az invazivdir.
- Bazı tümörler, geleneksel bir doku biyopsisi yapmak için erişilmesi zor bölgelerdedir.
- Bazı tümör ve metastazlar gen profili oluşturma için ideal örnekler değildir - örneğin, kemik metastazları
- Sıvı biyopsiler, tümör heterojenliğine izin verir. Yukarıda belirtildiği gibi, çoğu tümör heterojendir. Sıvı bir biyopsi, tümörü, tümörün sadece belirli bir bölümünün sadece hücrelerini temsil edecek geleneksel bir biyopsi örneğinin tersine, bir bütün olarak temsil etmeyi daha muhtemel olan örnekler verebilmektedir.
- Sıvı biyopsi tekniklerinin sonuçta geleneksel biyopsilerden daha ucuz olması muhtemeldir.
- Sıvı biyopsiler, enfeksiyon, kanama ve akciğerin çökmesi (pnömotoraks) gibi geleneksel biyopsi tekniklerinden daha düşük bir komplikasyon riski taşırlar. Bu komplikasyonlar sadece yaşam kalitesini düşürmekle kalmaz aynı zamanda tedavi gecikmelerine de yol açabilir. (ve gecikmelerin sonuçları tümör ilerlemesi anlamına gelebilir.)
- Sıvı biyopsiler daha az ağrılıdır.
- Biyopsi işleminin yetersiz doku nedeniyle tekrarlanması gerekiyorsa, geleneksel bir biyopsiyi tekrarlamaktan çok kan çekilmesinin tekrarlanması daha kolaydır.
- Kanser biliminin ilerlemesi. Zaman içinde daha sık yapılan sıvı biyopsilerin sonuçlarını gözlemleyerek, araştırmacılar, tümörlerin zaman içinde genetik olarak nasıl değiştiği hakkında daha fazla bilgi edinebilirler.
- Sıvı biyopsiler, doku örneklemesinde kaçırılan mutasyonları toplayabilir.
- Sıvı biyopsiler - eğer direnci daha erken saptarlarsa - kişinin etkili tedavi kullanması için gereken süreyi en üst düzeye çıkarırken gereksiz tedaviyi (ve bu tedaviye giden herhangi bir yan etkiyi) yardımcı olabilir.
- Sıvı biyopsiler, ilerlemeyi izlemek için sık yapılan taramalara yönelik mevcut ihtiyaç nedeniyle verilen radyasyon miktarını teorik olarak azaltabilir.
Sıvı Biyopsinin Dezavantajları
Şu anda, sıvı biyopsileri hakkında öğrenecek çok şey var. Ayrıca, şu anda EGFR'de olduğu gibi gen mutasyonlarını saptamakla da sınırlı kalıyorlar (her ne kadar yakın zamanda translokasyonları ve diğer değişiklikleri saptamak için kullanabileceklerini söyleyenler var.) akciğer kanseri türleri, kanser hücrelerinin veya kanser DNA'sının dolaşımı, sadece akciğer kanserlerinin nispeten küçük bir oranında meydana gelir ve kanserin türü ve aşamasından etkilenir. Sıvı biyopsiden olumsuz bir sonuç, kanserin vücutta mevcut olmadığı anlamına gelmez.
Akciğer Kanseri için Sıvı Biyopsilerin Mevcut Durumu
Bazı biyologlar bunları EGFR mutasyonları olan hastaları tespit etmek veya izlemek için kullansalar da, sıvı biyopsiler öncelikle ABD'de araştırma için kullanılmaktadır. Bununla birlikte, akciğer kanseri için türünün ilk deneyi olan bir sıvı biyopsi testi, küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastalarda EGFR mutasyonlarını değerlendirmek için 1 Haziran 2016 tarihinde onaylandı.
En az bir büyük kanser merkezi, şimdi ya tanı sırasında ya da akciğer kanserinin nüksetmesi / nüksünden sonra küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan tüm hastalar için hızlı plazma genotiplemesi ile birlikte test sunmaktadır.
Avrupa'da şu anda EGFR mutasyonlarını değerlendirmek için küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan kişiler için kullanılmaktadır ve insanların bir tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi için aday olup olmadığını belirlemek için gerekli olduğu düşünülmektedir.
Bizi geri tutan nedir?
Sıvı biyopsileri öğrenirken, bu tekniğin neden hala yaygın olarak yapılmadığı hakkında kafa karıştırıcı olabilir. Henüz bilmediğimiz, sıvı biyopsilerin iki koşulu ne kadar yerine getireceğidir: doğruluk ve güvenilirlik. Sıvı biyopsilerin doku biyopsilerinden aynı bilgiyi (veya daha iyi) sağladığını ve bu bilgiyi sürekli olarak sağladığını tespit etmek gerekir.
Gelecek
Sıvı biyopsilerin potansiyelinin, bu kadar yeni oldukları için araştırmanın bu aşamasında ne olduğunu tam olarak bilmek zordur. Sonunda, tekniğin sadece prognozu ve rezistansı tahmin etmede değil, kanser tespiti için bir tarama aracı olarak da faydalı olacağını ümit etmekteydi - bu yine de bir yoldur. Öyle ya da böyle, hassas tıp çağında kanser araştırmalarının heyecan verici bir yönüdür.
Kaynaklar:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. ve diğ. Erken ve geç dönem insan malignitelerinde dolaşımdaki tümör DNA'sının saptanması. Bilim Çeviri Tıbbı
İmamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. ve diğ. Akciğer kanserinde heterojen mutant EGFR genlerinin tümör DNA'sının dolaştırılmasıyla tümör hücrelerinin tedavi yanıtlarının ve klonal evriminin izlenmesi. Akciğer Kanseri . 2016 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S. ve C. Zhou. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde dolaşan tümör DNA analizinin rolü. Akciğer Kanseri . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. ve diğ. Gerçek zamanlı sıvı biyopsileri kanser tedavisinde bir gerçek haline gelir. Translasyonel Tıp Annals . 2015 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. ve diğ. Dolaşımdaki akciğer kanseri hücrelerinde EGFR'de mutasyonların saptanması. New England Tıp Dergisi . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. ve diğ. İleri Akciğer Kanserinde EGFR ve KRAS Mutasyonlarının Saptanması İçin Hızlı Plazma Genotiplemesinin Prospektif Validasyonu. JAMA Onkoloji . Yayın tarihi çevrimiçi 7 Nisan 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. ve diğ. Akciğer kanseri için hücre içermeyen dolaşan tümör DNA testinin uygulanabilirliği. Tıpta Biyobelirteçler . 2016 10 (4): 417-30.