Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde ROS1 Gen Düzenlemesini Anlama
Bir ROS1 yeniden düzenlemesi, akciğer kanseri hücreleri gibi kanser hücrelerinde ortaya çıkabilen bir kromozomdaki bir anormalliktir. Kromozomlar - ve kromozomlarımızı oluşturan genler - gözümüzün rengi gibi şeylerin kodunu taşırlar. Ayrıca hücrelerin büyümesini ve bölünmesini düzenleyen proteinler için kod (bir plan olarak davranır). Bu genlerden veya kromozomlardan biri hasar gördüğünde, mutasyona uğradığında veya yeniden düzenlendiğinde, anormal bir proteini kodlarlar, bu da bir kanserin büyümesini sürmek gibi anormal fonksiyonları yerine getirebilir.
Bir gen düşünmenin bir yolu, kelimeleri heceleyen bir dizi harf hayal etmektir. Bu harfler karıştığında, kelimeler yanlış çıktı. Bir kromozomdaki genler farklı şekillerde yeniden düzenlenirse, kelimeler de yanlış ortaya çıkar. Eğer "gen translokasyonu" ifadesini duyarsanız, bu basitçe ROS1 geninin harflerinin başka bir gene anormal olarak bağlı olduğu anlamına gelir, ve yine harflerin "büyü" ye karışmasıyla sonuçlanır.
ROS1 Gen Düzenlemesi
Tüm gen mutasyonları ve yeniden düzenlemeler eşit değildir. Sürücü olarak hareket eden bazı protein kodları. ROS1 geni, sürücü olarak hareket eden bir proteini, hücre büyümesi ve bölünmesi söz konusu olduğunda gösteriyi çalıştırabilen bir koddur. Gen yeniden düzenlendiğinde, anormal protein bu nedenle anormal büyümeyi ve hücrenin bölünmesini sürdürebilir.
Bu protein, tirozin kinazlar olarak bilinen bir dizi proteinden (enzimler) biridir. Bu proteinler, bölmenin ne zaman bölüneceğini ve çoğaldığını bilmesini sağlayan bir hücrenin büyüme merkezine sinyaller gönderir.
ROS1 yeniden düzenlemeleri bugüne kadar sadece küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan kişilerde ve bu tipte sadece akciğer adenokarsinomu olan kişilerde bulunmuştur. EGFR veya KRAS veya ALK yeniden düzenlemelerinde mutasyona sahip kişilerde bulunmamıştır.
Diğer akciğer kanseri türleriyle karşılaştırıldığında, 2015 araştırması şunu bulmuştur:
- ROS1 yeniden düzenlemeleri olan kişilerin medyan yaşı 50.5 idi. ( Akciğer kanseri için medyan yaşı genellikle 72'dir.)
- Kadınlarda biraz daha yaygındı, yüzde 64.5'i kadındı. (Erkeklerde akciğer kanseri kadınlardan biraz daha yaygındır.)
- Daha büyük bir yüzde - yüzde 67,7 - hiç sigara içmiyorlardı. (Asla sigara içmeyenlerde akciğer kanseri kesinlikle görülmez; kadınlarda akciğer kanseri en az yüzde 20'si hiç sigara içmez.)
- Akciğer adenokarsinomu olan kişilerin yüzde 3,1'i ROS1 yeniden düzenlemesine sahipti.
Başka bir gen yeniden düzenlemesi için çalışan bir tirosin kinaz inhibitörünün, bir ALK yeniden düzenlemesi veya ALK-pozitif akciğer kanseri olan akciğer kanseri , yeniden düzenlenmiş bir ROS1 geni tarafından üretilen anormal proteinin etkilerini engellemek için işe yarayacak mı? Araştırmacılar ALK-pozitif akciğer kanseri olan kişiler için başarıyla kullanılan bir ilaç denediler. Şaşırtıcı bir şekilde, ROS1 pozitif akciğer kanseri için daha da güçlü bir şekilde çalıştı.
Teşhis Testi
Akciğer kanserli kişilerin ROS1 yeniden düzenlemesi olup olmadığını görmek için test edilebilecekleri birkaç yol vardır. Test, akciğer biyopsisinden veya akciğer kanseri ameliyatından alınan bir doku örneği üzerinde yapılır. Gelecekte testin sıvı bir biyopsi ile elde edilebileceği umudu - basit bir kan çekimi ile elde edilebilen kan üzerinde yapılan bir test.
Test yöntemleri immünohistokimya ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) içerir. En iyi test yöntemlerini belirlemek için çalışmalar devam etmektedir.
ROS1 yeniden düzenlemeleri olan kişilerde KRAS ve EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri (en azından bugüne kadar test yapılmadığı halde) bulunmadığından, test genellikle bu mutasyonlar ve yeniden düzenlemeler için negatif olan kişiler için yapılır. Bunu, “üçlü negatif” küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olarak adlandırılan, tamamen farklı olan üçlü negatif meme kanseri ile karıştırılmaması gerektiğini duyabilirsiniz. Bir çalışmada KRAS ve EGFR için negatif test edilen hastalardan% 25'inin bir ALK veya ROS1 füzyon geni için pozitif olduğu bulunmuştur.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, özellikle akciğer adenokarsinomu olanların, akciğer tümörlerinde genetik test (moleküler profilleme) yapmaları gerektiği düşünülmektedir. Test özellikle akciğer kanserli genç yetişkinler için , tedavi edilebilir yüksek mutasyon insidansına sahip olan ve tirozin kinaz inhibitörleri kategorisindeki ilaçlardan birine iyi yanıt verebilen hastalar için önemlidir . Buna ek olarak, hiç içmeyenlerin test yaptırmış olmaları çok önemlidir, çünkü hiç içmeyenler arasında mutasyonlar ve yeniden düzenlemeler yüksek bir insidans vardır.
ROS1 Pozitif Akciğer Kanseri
ROS1 pozitif akciğer kanseri, akciğer kanserinde bulunan bilinen "sürücü mutasyonlarından" biri olan ROS1 gen yeniden düzenlemesi için pozitif olan bir akciğer tümörüdür. ROS1 pozitif akciğer kanseri, akciğer kanserlerinin sadece yüzde bir ila ikide birini oluşturur. Ancak, akciğer kanserinin ne kadar yaygın olduğunu göz önüne aldığımızda, hala bu hastalığı olan birçok insanı temsil etmektedir.
ROS1 yeniden düzenlemeleri ilk olarak bir tür beyin kanseri olan glioblastoma multiforme'de bulunmuştur ve ayrıca yumurtalık kanseri, kolorektal karsinom, mide kanseri ve kolanjiokarsinom dahil olmak üzere diğer bazı kanserlerde de bulunmuştur.
Konuştuğumuz gen yeniden düzenlemesinin, edinilmiş bir genetik değişim olduğunu vurgulamak önemlidir. İnsanların doğduğu bazı genetik mutasyonlardan ve yeniden düzenlemelerden farklı olarak, bir kısmı insanları kansere yatkın hale getirebilir, ROS1 geninin yeniden düzenlenmesi doğumdan gelmez. Çocuklarınızın yeniden düzenlemeyi miras alacağı konusunda endişelenmenize gerek yok.
tedavi
- Cerrahi — Evre IA olan evre IIIA için akciğer kanseri cerrahisi bir seçenek olabilir. Bu evrelerin tümörleri çalışamaz, ancak oldukları zaman, cerrahi tedavi için bir şans sunabilir.
- Kemoterapi - Hedefe yönelik tedavinin yanı sıra, bazı kemoterapi ajanları da ROS1 pozitif tümörlerde etkilidir. ROS1 pozitif akciğer kanseri, bir çalışmada ilaca cevap veren insanların yüzde 50'sinden fazlasıyla kemoterapi ilacı Alimta'ya (pemetrexed) özellikle duyarlı gibi görünmektedir.
- Hedefe yönelik tedaviler —Xalkori (crizotinib), ALK-pozitif akciğer kanseri için orijinal olarak onaylanmış bir tirozin kinaz inhibitörüdür. İlk satır tavsiye edilir - yani, başka tedavilerden önce (aynı zamanda başka tedaviler de kullanılabilir) ve hastalığın ön tedavisini yapmış olan herkes için tavsiye edilir. Bu ilaç 2013 yılında ALK-pozitif akciğer kanseri için onaylandı ve daha sonra ROS1 akciğer kanseri olan kişilerle yapılan faz I klinik çalışmaların ilaca daha iyi yanıt vermesiyle heyecan yarattı. Bu klinik çalışmalarda ilaca cevap veren kişi sayısı yüzde 70 ile 80 arasındaydı. İlaç, 2015 yılı Nisan ayında ROS1 pozitif akciğer kanserinin tedavisi için atılım terapisi verilmişti. Kanser, Xalkori'de ilerlemiş olanlar için onaylanmışsa, Loratinib. Ignyta (entretinib), Xalkori'nin başarısız olduğu kişilerde çalışmaya meyilli değildir, fakat beyin metastazları için yararlı olabilir.
- Klinik deneyler —Diğer ilaçlar, özellikle hedefe yönelik tedaviler, ROS1 pozitif akciğer kanseri olan kişiler için klinik çalışmalarda incelenmektedir. Bunlardan bazıları, ALK-pozitif akciğer kanseri için onaylanmış olan crizotinib benzeri başka bir ilaç olan Zykadia (ceritinib) içerir. Bir ROS1 yeniden düzenlemesi için pozitif olan akciğer kanserleri için araştırılan diğer ilaçlar arasında Cometriq (cabozantinib) ve diğerleri bulunur. Akciğer kanseri için klinik çalışmalarla ilgili daha fazla bilgi edinmek için, tüm akciğer kanseri hastaları için mevcut ücretsiz klinik deneme eşleştirme hizmetine başvurmayı düşünün.
Beyin Metastazları
ROS1 pozitif akciğer kanserleri yaygın olarak beyine yayılır. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş kişilerin yüzde 25 ila 40'ının tedaviden sonraki ilk iki yıl içinde beyin metastazları geliştireceği tahmin edilmektedir.
Ne yazık ki, Xalkori (crizotinib) ROS1 pozitif akciğer kanseri olan kişilerde beyin metastazları için çok iyi çalışmaz. Bu ilaç, pek çoğu, kan-beyin bariyerini çok iyi geçmez . Kan-beyin bariyeri, toksinlerin (ayrıca kemoterapi ilaçlarının) beynin hassas çevresine girmesini önlemek için çalışan özel membranların kontrol sistemidir.
Akciğer kanserli kişilerde beyin metastazları için radyasyon tedavisi oldukça iyi çalışabilir. Ve ROS1 yeniden düzenlemeleri olan kişilerin bu tedavilere özellikle duyarlı olabilecek tümörlere sahip oldukları bulunmuştur. Radyasyon birkaç farklı şekilde verilebilir:
- Stereotaktik radyoterapi — “cyberknife” ya da gamma bıçağı dediğiniz bu yaklaşımda, beyinde lokalize noktalara radyasyon verilir.
- Tüm beyin radyoterapisi - Tüm beyin radyasyon terapisiyle, tüm beyin radyasyonla tedavi edilir.
Bu iki tedavi arasındaki seçim bir tartışma alanıdır. Stereotaktik radyoterapi - sadece beynin küçük bir kısmını tedavi ettiği için - daha az yan etkiye sahiptir. Bununla birlikte, tüm beyin radyoterapisi, tekrarlayan beyin metastazlarını - daha önce beyin metastazları olan kişilerde çok yaygın olan - şansını azaltabilir.
Bu kararda “nokta” sayısı da rol oynamaktadır. Çok az üç veya dört metastazına sahip olan kişiler, birden fazla metastazı olanlara göre stereotaktik yöntemle daha kolay tedavi edilir.
İlaç direnci
Çoğu insan, yeni edinilmiş mutasyonlar nedeniyle sonunda Xalkori'ye (crizotinib) dirençli hale gelir. Bu kategoride yeni bir ilaç olan Cometriq (cabozantinib), ilk çalışmalarda çok umut verici görünmektedir. Erken çalışmalarda bu ikincil mutasyonların direncinin üstesinden gelebileceği görülmektedir.
Vitamin E ve Crizotinib ile İlgili Dikkat
2017 ve 2018'deki çalışmalar, a-tokoferol olarak adlandırılan E vitamini bileşeninin, crizotinib'nin etkinliğini büyük ölçüde azaltabileceğini düşündürmektedir. E vitamini takviyelerinin çoğunun yanı sıra E vitamini içeren vitaminler kısmen veya büyük ölçüde a-tokoferol olduğundan, özellikle onkoloğunuz tarafından yazılmadıkça bu takviyelerden kaçınılmalıdır.
prognoz
ROS1 pozitif akciğer kanserleri agresif olma eğilimindedir ve büyür ve oldukça hızlı bir şekilde yayılır, ancak aynı zamanda hedefe yönelik tedaviye neredeyse hiç görülmemiş bir şekilde yanıt verir. Tedavi yakın zamanda onaylandığından, kişinin yaşam beklentisinin ortalamada ne olacağını bilmek zor. Ancak, şimdiye kadar görülen cevaplar cesaret verici.
Bir çalışmada Xalkori'nin çalıştığı ortanca süre (insanların yarısı için çalışmayı bıraktığı ancak diğer yarısında çalışmaya devam ettiği süre) 17 aydı; tedavi edilen insanların çoğu ilaca cevap verdi.
İnsanların bu ilaca dirençli hale geldiklerinde, başkalarının uygun olacağını, onaylandığını veya çalışmayı durduran ilaçların yerini alabilecek klinik çalışmalarda bulunacağını umuyoruz. Belirtildiği gibi, bunun böyle olabileceğine dair işaretler var.
Yakın gelecekte, umarız ki, bu mutasyonlarla ve yeniden düzenlemelerle birlikte akciğer kanseri, diyabet nasıl tedavi ettiğimiz gibi daha fazla kronik bir hastalık gibi tedavi edilir. Kanser henüz iyileştirilemese bile, umarım kontrol edilebilir.
Destek ve Topluluk
ROS1 pozitif akciğer kanseri olan harika bir grup insan bir araya geldi. ROS1Ders, araştırmayı ROS1 pozitif tümörler için tedaviye hızlandırmaya bağlamıştır. Bu, bir tümörün nispeten nadir moleküler profili olduğundan, birçok toplum onkoloğu mevcut en yeni araştırma ve klinik deneylere aşina değildir. Sitelerinde, doktorunuzun araştırmanın kalbinde birisine danışmak istemesi durumunda, ROS1 pozitif akciğer kanseri üzerine çalışan üst klinisyenlere ve araştırmacılara bağlantıları vardır. Global ROS1 Girişimi, hasta sonuçlarını iyileştirmek ve araştırmayı hızlandırmak için dünya çapında araştırmacıları, hastaları, bakıcıları ve hekimleri birbirine bağlayan bir ortaklıktır.
Bir kelime
Kimse sadece akciğer kanserinden geçmemelidir. Sevdiğiniz birine akciğer kanseri teşhisi konulduysa, sevdiğiniz kişinin akciğer kanseri geçirdiği zaman hakkındaki düşüncelerinize bir bakın .
Bir akciğer kanseri topluluğuna dahil olmak, normalde gruplardan ayrılanlar için bile çok yararlı olabilir. ROS1 pozitif akciğer kanseri oldukça nadir olduğundan, toplumunuzda aynı fiziksel ve duygusal zorlukları deneyimleyen birçok insan bulacağınız pek olası değildir.
2015 yılında, LUNGevity HOPE Zirvesi'nde, yalnızca ROS1 pozitif akciğer kanseri ile karşı karşıya kalan insanlardan oluşan bir grup oluşturuldu. Bu hastalar, akciğer kanseri olan hastalar için heyecan verici bir dönemdir, çünkü hastalar doktorlar ile yan yana çalışmakta, sadece hastalıklarını anlamakla kalmaz, aynı zamanda yapılması gereken araştırmalara da girdi verirler.
Kaynaklar:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. ve arkadaşları Foretinib, onkojenik ROS1 füzyon proteinlerinin güçlü bir inhibitörüdür. Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. ve diğ. ROS1 yeniden düzenlenmiş akciğer kanseri olan bir hastada cabozantinib tedavisine yanıt veren yeni bir crizotinib dirençli solvent-ön mutasyonu. Klinik Kanser Araştırmaları . 2015 Ara 16.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. ve diğ. Cabozantinib ROS1 füzyon-pozitif kanserde crizotinib direncini yener. Klinik Kanser Araştırmaları . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. ve R. Salgia. ROS1 yeniden düzenlenmiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri beyin metastazları düşük doz radyoterapiye yanıt verir. Klinik Nörobilim Dergisi . 2015 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. ve diğ. İleri akciğer adenokarsinomu ve ROS1 yeniden düzenlemesi için Crizotinib tedavisi: EUROS1 grubundan kaynaklanmaktadır. Klinik Onkoloji Dergisi . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L ve J. Neal. Gelişmiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri için kişiselleştirilmiş, genotip yönelik tedavi. Güncel. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. ve diğ. ROS-1'de Crizotinib, küçük hücreli olmayan akciğer kanserini yeniden düzenledi. New England Tıp Dergisi . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde ROS1 Yeniden Düzenlemelerin Terapötik Hedef Olarak Doğrulanması. Klinik Onkoloji Dergisi . 9 Şubat 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. ve diğ. Vitamin E, a-Tokoferol'ün Ana Bileşeni, EML4-ALK ile Dönüştürülen Hücrelere Karşı Crizotinib Anti-Tümör Aktivitesini İnhibe Eder. Avrupa Farmakoloji Dergisi . 2018 11 Şubat. (Baskıdan önce Epub).