Akciğer Kanserinde EML4-ALK ve Crizotinib'in Rolü
Doktorunuz size ALK yeniden düzenlemesi veya ALK pozitif akciğer kanseri olduğunu söylemişse, tercüman olmadan yabancı bir dil konuşan bir ülkede olduğunuzu hissedebilirsiniz. ALK tam olarak nedir, ALK'nın yeniden düzenlemesi ne kadar yaygındır ve ALK-pozitif akciğer kanseri olan insanlar nasıl tedavi edilir?
ALK Mutasyonunun Tanımı
Bir ALK yeniden düzenlemesi, akciğer kanseri hücreleri gibi kanser hücrelerinde ortaya çıkabilen bir gende bir anormalliktir.
Hızlı bir inceleme olarak, genler, bizim göz rengimiz ve saç rengimiz gibi şeyleri kodlayan DNA'mızdaki kromozomların parçalarıdır. Bunlar aynı zamanda vücudumuzun düzgün çalışmasını sağlayan süreçleri çalıştıran proteinleri kodlayan veya hücrelerin bölünmesine ve büyümesine neden olan bir taslaktır.
Kanser hücreleri, kanser hücresi olma sürecinde birkaç gen mutasyonuna (genlerdeki değişiklikler) uğramış hücrelerdir. İnsanlar gibi, her kanser farklıdır ve farklı mutasyonlar ve genetik değişiklikler taşır. Bu mutasyona uğramış genler, anormal olan ve anormal fonksiyonları yerine getiren, örneğin kanserin büyümesini hızlandıran proteinleri kodlar.
2007 yılında keşfedilen ALK mutasyonu, ALK (anaplastik lenfoma kinaz) adı verilen bir gende bir mutasyondur. Daha doğru olması için, bu mutasyon aslında bir gen yeniden düzenlemesidir - ALK ve EML4 (ekinoderm mikrotübül ilişkili protein) olarak bilinen iki genin bir füzyonu 4.) Bu anormal gen (bir füzyon geni), sırayla, tirozin kinaz denilen anormal bir protein için kodlar (birçok tipte tirozin kinaz vardır.)
Tirozin kinazlar, hücrenin bölünmesini ve çoğalmasını söyleyen hücrelerin büyüme merkezine sinyaller göndererek, kimyasal haberciler olarak hareket eden enzimlerdir (proteinler). Basit bir şekilde, tirozin kinaz bir kanserin büyümesini “hızlandırır” veya dikte eder (EML4-ALK füzyon geni gibi mutasyonlar “sürücü mutasyonları” olarak bilinir.)
Bu keşfin heyecan verici kısmı şu anda bazı kanserlerin tirozin kinaz inhibitörleri, tirozin kinazı bloke eden ilaçlar (bu durumda füzyon proteini EML4-ALK) ile tedavi edilebileceği ve hücreyi anlatan sinyalleri bloke ederek kanserin büyümesini önleyebileceğidir. bölmek için. Temelde kanserin “açma-kapama” anahtarını kontrol ederek, bu ilaçlar ALK mutasyonları olan kanserle yaşayan bazı kişilerin yaşamlarını iyileştirdi.
Bazı insanlar, EGFR mutasyonu olarak adlandırılan küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan bazı kişilerde bulunan başka bir mutasyona aşinadır. Bu mutasyon aynı zamanda anormal tirosin kinaz proteinlerinin oluşumuyla sonuçlanır ve EGFR tirozin kinaz inhibitörü Tarceva (erlotinib) , bu mutasyon için tümör pozitif olan akciğer kanseri olan birçok kişinin ömrünü uzatmıştır.
Aşağıdaki makaleler mutasyonların kanser hücrelerindeki rolü hakkında daha fazla konuşur:
ALK-Pozitif Akciğer Kanseri Nedir?
ALK pozitif akciğer kanseri, ALK mutasyonu (EML4-ALK füzyon geni) için pozitif olan bir akciğer kanseri olan kişilere karşılık gelir. Bu mutasyon, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan kişilerin yüzde üç ila beşinde bulunur. Bu, ilk bakışta küçük bir sayı gibi görünse de, ABD'de her yıl akciğer kanseri teşhisi konan insanların sayısının (2017'de 200.000'den fazla olduğu tahmin ediliyor) göz önüne alındığında, bu sayı aslında oldukça büyüktür.
ALK Düzenlemeleri Sadece Akciğer Kanserinde Görülebilir mi?
Bu EML4-ALK füzyon geni, bazı kişilerde nöroblastoma ve anaplastik büyük hücreli lenfomada da bulunur .
Kanserli İnsanlarda Mutasyon Muayenesi
Dikkat edilmesi gereken kafa karıştırıcı ve önemli bir nokta, EML4-ALK füzyon geninin meme kanserli bazı kişilerde (ve diğer bazı kanserlerdeki) BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları gibi kalıtsal bir mutasyon olmamasıdır. EML4 için pozitif akciğer kanseri olan kişiler -ALK füzyon geni bu mutasyona sahip olan hücrelerle doğmamıştır ve bu mutasyonu ebeveynlerinden alma eğiliminde kalmamıştır. Bunun yerine, bu, bazı kanser hücrelerinde kanser gelişiminin bir parçası olarak gelişen kazanılmış bir mutasyondur .
Teşhis
Bir ALK mutasyonu, tümör numunesinin moleküler profillenmesiyle teşhis edilir . Bu testi yaparken, akciğer biyopsisi veya akciğer kanseri cerrahisinden yeterli miktarda doku temin edilmesi önemlidir. Araştırmacılar ayrıca, genetik test yapılmadan önce bir ALK mutasyonunun mevcut olup olmadığını veya genetik testin yerini tutabileceğini belirlemenin yollarını arıyorlar. ALK mutasyonunun mevcut olabileceği birkaç şey şunlardır:
- Kan Çalışması - ALA mutasyonu olan kişilerde CEA (karsinoembriyonik antijen) denen bir test negatiftir.
- Radyoloji - Bir çalışmada, ALK için pozitif olan tümörler sağlam göründü ve yer camı görünümü denen bir şey yoktu. Buna karşılık, mutasyona sahip olmayanların yüzde 50'sinde zemin camı görünümü ile radyoloji çalışmaları vardı.
Bununla birlikte, şu anda, moleküler profilleme (genetik test) en iyi test olmaya devam etmektedir ve bakım standardıdır.
ALK Mutasyonuna Sahip Olmak Kimdir?
Akciğer kanserlerinde mevcut mutasyon türleri, akciğer kanserinin tipine bağlı olarak değişir. EML4-ALK füzyon genleri, akciğer adenokarsinomu olarak adlandırılan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tipindeki kişilerde en yaygın olanıdır. Nadir durumlarda, ALK'nin akciğerlerin (başka bir küçük hücreli olmayan akciğer kanseri türü) ve küçük hücreli akciğer kanseri olan skuamöz hücreli karsinomu olan kişilerde bulunduğu bildirilmiştir.
ALK füzyon genine sahip olma olasılığı daha yüksek olan bazı kişiler de vardır. Bu, daha genç hastaları, hiç sigara içmemiş (ya da çok az içmiş), kadınları ve Doğu Asya etnik kökenlileri olanları içermektedir . Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, 40 yaşından küçük hastaların EML4-ALK füzyon geninin zamanın neredeyse yüzde 50'sinde (akciğer kanserli tüm yaş gruplarının yüzde 3 ila 5'inde) pozitif olduğu bulundu.
ALK Mutasyonu (Yeniden Düzenleme) için Kimler Test Edilmelidir?
Bazı kuruluşlar ALK mutasyonu için kimin test edilmesi gerektiğine dair kılavuzlar geliştirmek için birlikte çalışmıştır. Konsensus, ileri evre adenokarsinomlu tüm hastaların, cinsiyet, sigara içme öyküsü, diğer risk faktörleri ve ırktan bağımsız olarak hem ALK hem de EGFR mutasyonları açısından test edilmesi gerektiğiydi.
Bir sınırlama, bazı tümörlerin farklı tipte akciğer kanseri gibi görünen alanlara sahip olmasıdır. Örneğin, biyopside bir kısımdaki doku adenokarsinom gibi görünebilir ve biyopsi örneğinin başka bir bölümünde doku küçük hücreli akciğer kanseri gibi görünebilir.
Hekimlerin bu yönergelere yapabilecekleri bazı istisnalar vardır. Örneğin, akciğer kanseri türü adenokarsinom görülmese de, hiç sigara içmeyen birisi için test yapılması önerilebilir. Bu mutasyonlar, bu mutasyonlar hakkında daha fazla şey öğrendikçe değişecektir ve diğer mutasyonlar keşfedilecek ve sonraki tedaviler geliştirilecektir.
ALK Pozitif Akciğer Kanseri Nasıl Tedavi Edilir?
Akciğer kanserinde ALK yeniden düzenlemeleri 2007'de keşfedilmiş olsa da, bu mutasyona sahip (ve ayrıca metastatik akciğer kanseri olan) kişiler için bir tedavi (şimdi dört) FDA tarafından onaylanmıştır. Bu FDA onayı - yeniden düzenlenmenin keşfinden sadece 4 yıl sonra - son birkaç on yılda hayatta kalma oranını önemli ölçüde arttırmayan akciğer kanseri tedavilerinin arka planında heyecanlı.
Onaylanan ilk ilaç hakkında konuşarak başlayalım ve daha sonra ALK yeniden düzenlemeleri olanlar için onaylanmış olan ek ilaçlardan söz edelim.
Nasıl çalışır ? İlaç - Xalkori (crizotinib) bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu durumda, Xalkori akciğer kanseri hücrelerinin yüzeyindeki tirozin kinaz reseptörüne bağlanır ve anormal ALK proteinini inhibe eder. Bunu anlamanın daha kolay bir yolu tirozin kinaz reseptörünü bir kilit olarak ve tirozin kinaz proteinini (anormal gen tarafından yapılan) bir anahtar olarak düşünmektir. ALK mutasyonu olan kişilerin anormal bir anahtarı vardır. Anahtar “sokulduğunda”, hücrelerin durmadan bölünmesi için büyüme merkezine sinyaller gönderilir. Xalkori gibi ilaçlar anahtar deliğini bloke ederek çalışırlar - ön kapıdaki deliği betonla doldurursanız, sanki bir çeşit. Anahtar (anormal protein) kilidin içine giremediğinden (reseptöre bağlanarak), hücrenin bölünmesi ve büyümesi için sinyal asla kontrol istasyonuna ulaşmaz ve hücre bölünmesi (tümörün büyümesi) durdurulur.
Ne kadar iyi çalışıyor? Çalışmalar Xalkori ile yapılan tedavinin, 7 ila 10 aylık medyan progresyonsuz sağkalım ile sonuçlandığını bulmuştur. İlacın kabaca% 50 ila 60'lık bir tepki oranı vardır. Bu, özellikle diğer bazı kanserler için yapılan tedavilerle karşılaştırıldığında dramatik görünmeyebilir, ancak bu çalışmalardaki kişilerin daha önce kemoterapi almış ve başarısız olmuş olmaları ve geleneksel kemoterapinin beklenen yanıt oranının ortalama% 10 civarında olması dikkat çekicidir. yaklaşık 3 aylık progresyonsuz sağkalım.
Xalkori ile yanıt oranı standart kemoterapiden daha iyi olsa da, çalışmalar Xalkori'nin genel sağkalımı artırdığını bulmamıştır. Ancak hayatta kalma önemli olsa da, yaşam kalitesi de önemlidir. Kanserin ilerlemesinin geciktirilmesi, muhtemelen kansere bağlı semptomları azaltır ve aslında, Xalkori ile tedavi edilen hastaların akciğer kanseriyle ilgili daha az semptomu vardır (daha az nefes darlığı , göğüs ağrısı ve yorgunluk). Ayrıca bu çalışmanın doğru bir şekilde değerlendirilip değerlendirilmediği belirsizdir. Bu çalışmadaki kişilerin “çaprazlama” yapabilmeleri ve semptomları ilerledikçe diğer tedaviyi kullanmaları sağkalım oranıdır . Daha fazla insan kemoterapiyi durdurdu ve crizotinib'e diğer yollardan daha fazla geçti.
Xalkori onaylandığından, ALK-pozitif akciğer kanseri tedavisi için başka ilaçlar onaylanmıştır. Bunlar şunları içerir:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Ayrıca, ALK-pozitif akciğer kanserine yönelik yeni bir ilaç olan Alunbrig (brigatnib) 28 Nisan 2017'de onaylandı.
Günümüzde alektinib'in crizotinib'den (25.7 ay - 10.4 ay) daha uzun progresyonsuz sağkalım sağladığı ve daha az yan etkisi olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, bu ilaçlardan hangisinin sizin için en iyi şekilde çalışacağı konusunda onkologunuzla konuşmak önemlidir.
Tirozin kinaz inhibitörlerinin akciğer kanseri için bir tedavi değil, bir tümörün “kontrol altında tutulmasına” olanak tanıyan bir şey olduğunu akılda tutmak önemlidir, çünkü diyabet için bir ilaç hastalığı kontrol edebilir ancak tedavi etmez. Gelecekte, akciğer kanserinin, en azından belirli mutasyonlara sahip belirli türlerin, diyabet gibi diğer kronik hastalıklar gibi tedavi edilebileceği umulmaktadır.
Direnç
Ne yazık ki, insanların yarısından fazlası tedaviye iyi yanıt verse bile, direnç neredeyse her zaman zamanla gelişir ve ilaç etkinliğini kaybeder. Direnç geliştiren insanlar için hala seçenekler mevcut. Alectinib, 2013 yılında crizotinib'e dirençli ALK-pozitif akciğer kanseri olan kişiler için atılım atama vermiştir. 2014 yılının Mart ayında bir başka ilaç - Zykadia (ceritinib) - FDA tarafından atılım tedavisi verildi. Zykadia'ya ilk yanıt oranları Xalkori'ye benzerdi. Buna ek olarak, Xalkori'ye karşı direnç geliştiren birçok kişi Zykada'ya karşılık verdi. Direnç geliştiren insanlar için klinik araştırmalarda yeni ilaçlar araştırılmaktadır ve bazı araştırmacılar gelecekte, direnç geliştikçe bu ilaçlarla sıralı bir şekilde tedavi edilebileceğini ümit etmektedirler.
Ek olarak, tümörler sıklıkla zamanla değişmektedir (yeni mutasyonlar geliştirirler). Bazen, bir tümörün EGFR mutasyonu için başlangıçta pozitif olmasa bile, bir başka tedavi edilebilir mutasyonu (EGFR gibi) hedef alan bir ilaç çalışabilir. Yakın gelecekte akciğer kanserini - en azından bu alt türü - diğer kronik hastalıkları tedavi ettiğimiz gibi tedavi edebileceğimizi ümit ediyoruz.
Hangi İlaç En İyi?
Şu anda mevcut olan dört ilacın hangisinin daha iyi çalıştığı hakkında daha fazla bilgi edinmek için klinik denemeler devam etmektedir. Yeni ilaçların (hem ALK yeniden düzenlemeleri hem de diğer mutasyonlarla) beynin metastazlarını daha iyi tedavi edebileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Kan-beyin bariyerinin varlığına bağlı olarak, bir çok toksin (kemoterapi ve hedefe yönelik tedaviler dahil) beynine girmesini engelleyen sıkı bir şekilde kaplanmış kılcal damarlar, şu anda akciğer kanserini tedavi etmek için kullanabileceğimiz birçok ilaç beyine karşı etkili değildir. metastazları. Sadece birkaç beyin metastazına sahip olanlar için, stereotaktik beyin radyoterapisi (SBRT) veya siber bıçağı bunları tedavi etmek için bir seçenek sunsa da, ideal olarak, gelecekte, bunları daha iyi ele alabilecek ilaçlara sahip olacağız.
Vitamin E Takviyeler Hakkında Dikkat
Kanser tedavisinde onkologlarla ilk defa konuşmadan takviyeleri almak konusunda her zaman insanları uyarıyoruz ve bu, crizotinib (ve muhtemelen diğer hedeflenmiş tedaviler) ile önemlidir. 2018'de, a-tokoferol adı verilen E vitamini bileşeninin, crizotinib tedavisine önemli ölçüde müdahale edebileceği bulunmuştur. E vitamini (veya en azından bu bileşen), hem crizotinib aktivitesini zayıflatmış hem de crizotinib nedeniyle kanser hücresi ölümünü inhibe etmiştir. Sadece tokoferol ve y-tokoferol gibi diğer E vitamini bileşenleri için geçerli olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, birçok E vitamini takviyesi ve E vitamini içeren diğer vitamin takviyeleri, çoğu zaman bir lider bileşen olarak a-tokoferol içerir.
Tedavinin Yan Etkileri
Kanser için birçok tedavide olduğu gibi, Xalkori gibi ilaçların da yan etkileri vardır. Neyse ki bunların çoğu, geleneksel kemoterapi sırasında insanların deneyimlediklerinden çok daha yumuşaktır. İnsanların Xalkori'de yaşadıkları en yaygın semptomlar arasında görme sorunları, ishal, bulantı, nefes darlığı ve anormal karaciğer fonksiyon testleri sayılabilir. Belirtilen nadir fakat ciddi bir yan etki ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığının gelişmesidir.
Gelecek
ALK füzyon geni, akciğer kanseri hücrelerinde mevcut olan birçok mutasyondan biridir. Bunlar daha iyi anlaşıldığı için, sadece dirençle mücadele etmekle kalmayacak, kanser hücrelerinde diğer anormallikleri (sürücü mutasyonları) hedefleyecek yeni hedeflenmiş tedaviler ortaya çıkacaktır. Crizotinib ile ilgili olarak, ilacın ALK füzyon genine sahip olmayan ancak başka anormal tirosin kinaz genlerine ( ROS1 yeniden düzenlemesi gibi) sahip bazı insanlara da yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Son Yorumlar
ALK gibi mutasyonları hedef alan ilaçların kullanılması için, akciğer kanseri olan kişilerin mutasyon için test edilmesi gerekir. Kılavuzlar ilerlemiş adenokarsinomlu herkes için test yapılmasını önerirken ve bu teknolojinin kullanımı arttıkça, testi hiç sunmayan birçok insan var.
Bunun birkaç nedeni var. Birincisi, bu, hızla değişen bir ilaç alanıdır ve her yeni bulgunun üstünde bir doktor olamaz. Sorular sor. Biraz araştırma yapın (veya bir arkadaşınızı veya sevdiğiniz birini tümörünüzü araştırın.) Büyük bir akciğer kanseri hastası gören bir kanser merkezinde ikinci bir görüş almayı düşünün.
- Akciğer Kanseri Tedavi Merkezi Nasıl Seçilir
- Akciğer Kanseri ile Yeni Tanı Konulduğunda İlk Adımlar
- Kanser ile Kendinizi Nasıl Savunur
Başka bir endişe maliyeti. Kanser hücrelerindeki anormallikleri hedef alan yeni ilaçlar sıklıkla dik bir fiyat etiketi ile gelir. Ancak seçenekler mevcut. Sigortası olmayanlar için hükümetin yanı sıra yardımcı olabilecek özel programlar da vardır. Sigortalı olanlar için, copay yardım programları masrafları karşılamaya yardımcı olabilir. Bazı durumlarda, ilacın üreticisi düşük maliyetle ilaç temin edebilir. Ve daha önemlisi, klinik araştırmaya katılan bir kişi olarak, ilaçların yanı sıra ofis ziyaretleri de genellikle ücretsiz olarak sağlanır.
Son bir not olarak, sağlık ekibinizden ne kadar öğrenirseniz öğrenin, aslında orada bulunan ve almanız muhtemel tedavileri alan kişilerden haber almak gibi bir şey yoktur. Akciğer kanseri olan kişiler için destek gruplarına göz atın ve başka birinin ALK mutasyonu olup olmadığını sorun. LUNGevity gibi bazı kuruluşlar, benzer tipte ve evre evresine sahip akciğer kanseri olan biriyle bile eşleştirilebilecekleri uygun bir servise (LUNGevity LifeLine) sahiptir.
> Kaynaklar:
> Amerikan Kanser Araştırmaları Derneği. Yeni Bulgular Akılcı Akciğer Kanseri Tedavisi Stratejileri İçin Açık Kapılar. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-Pozitif Küçük Olmayan Hücre Akciğer Kanseri Tedavisi. Patoloji ve Laboratuvar Tıbbı Arşivi . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. ve diğ. ALK / EML4 Füzyon Geni Akciğer Saf Skuamöz Karsinomunda Bulunabilir. Göğüs Onkolojisi Dergisi . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. ve diğ. ALK geninin küçük hücreli dışı akciğer kanserine yeniden düzenlenmiş hastalarda crizotinib'e karşı direnç mekanizmaları. Klinik Kanser Araştırmaları . 2012, 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Akciğer adenokarsinomları için moleküler genetik test: klinik olarak ilgili mutasyonlara ve translokasyonlara pratik bir yaklaşım. Klinik Patoloji Dergisi . 2013 Jun 25. (Baskıdan önce Epub).
> Forde, P. ve C. Rudin. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisinde Crizotinib. Farmakoterapide Uzman Görüşü . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Akciğer Kanseri ve Kişiselleştirilmiş Terapi: Geleceğin Portresi? . Ulusal Kanser Enstitüsü Dergisi . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. ve diğ. ALK-yeniden düzenlenmiş akciğer kanserlerinde edinsel crizotinib direncinin mekanizmaları. Bilim Çeviri Tıbbı . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. ve diğ. Yeni Roman ALK Mutasyonları, Yeni Nesil ALK İnhibitör Alektinib'e Alınan Dirençlere Aracılık eder. Klinik Kanser Araştırmaları . Online Yayınlandı 16 Eylül 2014.
> Kim, S. ve diğ. ALK-yeniden düzenlenmiş akciğer kanserinde edinilmiş crizotinib direnci ile ilişkili genetik değişikliklerin heterojenliği. Göğüs Onkolojisi Dergisi . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. ve diğ. EGFR ve ALK Tirozin Kinaz İnhibitörleri için Akciğer Kanseri Hastalarının Seçilmesinde Moleküler Test Rehberi: Amerikan Patologlar Koleji, Akciğer Kanseri Çalışması Uluslararası Derneği ve Moleküler Patoloji Derneği'nden kılavuz. Moleküler Tanı Dergisi . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. ve diğ. Akciğer kanseri olan genç hastalarda yüksek gen anormallikleri prevalansı. Göğüs Hastalıkları Dergisi . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. ve diğ. ALK yeniden düzenlenmiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi için Crizotinib: Onkolojide moleküler hedefe yönelik tedavinin ikinci on yılında yararlanması için bir başarı öyküsü. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. ve M. Krzakowski. Küçük hücreli olmayan akciğer karsinomunun tedavisinde Crizitinib. Çağdaş Onkoloji (Pozn) . 2012, 16 (6): 480-484.
> Ren, S. ve diğ. Pulmoner adenokarsinomlu kadın sigara içmeyen Asyalı hastalarda sürücü mutasyonlarının analizi. Hücre Biyokimyası ve Biyofizyolojisi . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. ve diğ. Gelişmiş ALK-Pozitif Akciğer Kanserinde Crizotinib ve Kemoterapiye karşı. New England Tıp Dergisi . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Colorado Üniversitesi Kanser Merkezi. ALK-pozitif akciğer kanseri, crizotinib direnci geliştirir - şimdi ne? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. ve diğ. Vitamin E, a-Tokoferol'ün Ana Bileşeni, EML4-ALK ile Dönüştürülen Hücrelere Karşı Crizotinib Anti-Tümör Aktivitesini İnhibe Eder. Avrupa Farmakoloji Dergisi . 2018 11 Şubat. (Baskıdan önce Epub).