Kemik Metastazları ve Adjuvan Terapi için Bisfosfonatlar ve Denosumab
Kemiğe yayılan kanser (kemik metastazları) çok yaygındır ve kırıklar ve diğer komplikasyonlara bağlı olarak büyük oranda ağrı ve sakatlığa neden olabilir. Son yıllarda birçok kanser için kemik değiştirici ajanlar olarak adlandırılan ilaçlar, teşhis edildikleri anda kemik metastazlarını tedavi etmeleri için önerilmiştir. Bu ortamda, bu ilaçlar sadece kırık riskini azaltmakla kalmaz, aynı zamanda bazı durumlarda sağkalımı iyileştirebilir.
İkinci bir fayda olarak, her iki kemik değiştirici ilaç kategorisi, kanser karşıtı özelliklere sahiptir. Metastatik kanserle yaşıyorsanız Zometa ve denosumab gibi ilaçlar hakkında bilmeniz gerekenler nelerdir?
Kemik Metastazları ve Kemik Kanseri
İnsanlar kemiklerdeki kanseri duyduklarında çok kafa karıştırıcı olabilir. İnsanların "kemik kanseri" hakkında konuştukları çoğu zaman kemik metastazlarına atıfta bulunurlar; vücudun başka bir bölgesinde başlayan ve kemiklere yayılan kanserlerdir. Bu insanlar "kemik kanseri" terimini kullanabilirken, kemiklere yayılan kanserler kemik kanseri olarak kabul edilmez. Örneğin, kemiklere yayılmış olan bir göğüs kanserine kemik kanseri denir, daha ziyade "kemikler için metastatik meme kanseri" veya kemik metastazı olan göğüs kanseri denir. Primer kemik kanseri, kemik metastazlarından daha az yaygındır. Mikroskop altında, kemik kanseri kanserli kemik hücrelerini gösterir. Bunun aksine, kemik metastazları ile kemikteki kanser hücreleri orijinal kanserle aynı dokudur; meme kanseri durumunda kanserli göğüs hücreleri, kemikte (akciğer kanseri ile) kanserli akciğer hücreleri vb.
Birincil kemik kanseri ile, genellikle bir kemikte tek bir tümör vardır. Kemik metastazları ile, bir kemiğin farklı alanlarında veya birkaç farklı kemikte sıklıkla kanser kanıtı vardır.
Kemiğe Yayılan Kanserler
En yaygın olarak meme kanseri, akciğer kanseri, prostat kanseri ve multipl miyelom olmak üzere kemiğe yayılabilen birçok kanser vardır.
Kemiğe yayılabilen diğer kanserler arasında böbrek kanseri, mide kanseri, mesane kanseri, rahim kanseri, tiroid kanseri ve kolorektal kanserler bulunur.
Kemik metastazları metastatik meme kanserli kadınların yaklaşık yüzde 70'inde görülür (kemikler en sık metastaz bölgesidir) ve meme kanserinden kemik metastazları bu kadınlarda (ve erkeklerde) önemli bir ağrı ve sakatlık sebebidir. Bu kişilerin birçoğu için, kemik metastazları kanserin yıllarca hatta onyıllarca remisyona girdiği ilk işarettir. Meme kanseri için kullanılan hormonal tedavilerden bazıları (aromataz inhibitörleri gibi), daha da karmaşık bir hale getirerek, kemik kaybına yol açabilir. Meme kanserinin yayıldığı en yaygın kemikler omurga, kaburga, pelvis ve üst bacak ve kolların kemikleridir.
Akciğer kanserinden elde edilen kemik metastazları da yaygındır ve ileri akciğer kanseri olan kişilerin yaklaşık yüzde 30 ila 40'ını etkilemektedir. En çok etkilenen kemikler omurga, pelvis ve üst bacak ve kol kemikleridir. Akciğer kanseri, metastazların el ve ayaklardaki kemiklerde meydana gelebileceği konusunda oldukça eşsizdir. Akciğer kanserinden kemik metastazı olan kişiler arasında yüzde 22 ila 59 oranında kırık gibi bir “iskelete bağlı olay” görülebilecektir.
Kemik metastazları da ilerlemiş prostat kanserinde yaygındır. Meme kanseri olan kadınlarda olduğu gibi, androjen yoksunluğu tedavisi ile hormonal tedaviler de kemikleri zayıflatabilir. Metastatik prostat kanseri olan beş erkekten dördünde kemiğe metastaz olacaktır. Yaygın metastaz bölgesi kalça, omurga ve pelvik kemiklerdir.
Multipl miyeloma ait kemik metastazları da yaygındır. Röntgende kemikler güve yemiş bir görünüm alır. Multipl miyelom kemikleri işgal ettiğinde, kanser hücreleri hem kemik yapım hücrelerini (osteoblastlar) inhibe eder ve kemiği parçalayan kemik hücrelerini uyarır (osteoklastlar). Multipl miyelom genellikle omurga, kafatası, pelvis, kaburgalar ve bacakların daha büyük kemikleri gibi daha büyük kemiklerde bulunur.
Kemik Metastaz Çeşitleri
İki ana tipte kemik metastazı vardır: osteolitik ve osteoblastik. Osteolitik metastazlarla, tümör kemiğin parçalanmasını (lizizine) neden olur. Osteolitik metastazlar multipl miyelomun yanı sıra göğüs kanseri gibi solid tümörlerle de görülür. Osteoblastik metastazlar artmış kemik üretimi ile sonuçlanır ve en yaygın olarak prostat kanseri ile görülür. Çoğu kanserin her iki tipte de kemik metastazı vardır, ancak göğüs kanserli metastazların yüzde 80 ila 85'i osteolitiktir. Osteoblastik metastazlara göre osteolitik metastazlı kemiklerde kırıklar daha sık görülür.
Kemik Metastazından Komplikasyonlar
Kemik metastazları yaşam kalitesini kanser ile büyük ölçüde azaltabilir, ancak yeni tedaviler birçok insan için fark yaratır. Kemik metastazları sadece bir kanserin yayıldığı ve artık iyileştirilemediği anlamına gelmekle kalmaz, aynı zamanda birçok komplikasyona da yol açabilir.
Kemik metastazından gelen ağrı çok şiddetli olabilir ve sıklıkla anti-enflamatuar ilaçlarla birlikte narkotik ağrı kesiciler ile tedavi gerektirir.
Kemik metastazları, bir tümör tarafından zayıflatılan kemik bölgelerindeki kırık olasılığını da arttırır. Metastatik kanserli kemiklerde kırık meydana geldiğinde patolojik kırık olarak adlandırılır . Patolojik kırıklar çok hafif yaralanmalarla ortaya çıkabilir. Kırıklara predispoze ek olarak, kemik metastazları kırık kemiklerin iyileşmesini zorlaştırabilir.
Alt omurgada metastazlar oluştuğunda, omurilik sıkışması olarak adlandırılan bir acil durum ortaya çıkabilir. Omurgadaki kanser, omurilikten gelen sinirleri vücudun alt yarısına kadar daraltmaya ve sıkıştırmaya neden olabilir. Semptomlar bacağın alt kısmına yayılan sırt ağrısını, bacakların zayıflığını ve uyuşukluğunu, bağırsak ve / veya mesane kontrolünün kaybını içerir. Radyasyon veya cerrahi ile acil tedavi, kalıcı sakatlıktan kaçınmak için omurga stabilize edebilir.
Kalsiyumun parçalanmış kemik bölümlerinden kan dolaşımına salınması nedeniyle kandaki malignite veya yüksek kalsiyum seviyesinin hiperkalsemi meydana gelebilir. Gelişmiş kanserli kişilerin yüzde 10 ila 15'inin bu durumdan (kemik metastazlarına ek olarak başka nedenlere de sahip) sahip olacağı düşünülmektedir.
Kırıklara bağlı mobilite kaybı sadece yaşam kalitesini düşürmekle kalmaz, aynı zamanda sizi başka sorunlara da yakalayabilir. Kanserli kişilerde kan pıhtılaşması riski artmıştır ve hareketsizlik derin ven trombozları veya pulmoner emboli gelişme riskini arttırmaktadır.
Kemik Metastazları için Tedaviler
Halen kemik metastazlarını tedavi etmek için birçok farklı seçenek bulunmaktadır. Metastatik kanser için kullanılan genel tedavilerin bazıları da kemik metastazlarını azaltabilir. Bu tedaviler kemoterapi , hedefe yönelik terapiler, monoklonal antikorlar ve immünoterapi ilaçlarını içerebilir. Kemik metastazlarını özellikle ele alan tedaviler de vardır. Bunlar şunları içerir:
- Radyasyon tedavisi: Radyasyon tedavisi lokal bir tedavidir ve hem ağrının hem de meydana gelen kırık olasılığını önemli ölçüde azaltabilir.
- Radyofarmasötikler: Radyofarmasötikler, bir radyasyon partikülünün daha sonra kan dolaşımına enjekte edilebilen başka bir kimyasal maddeye bağlandığı ilaçlardır. Örnekler arasında Stronsiyum-89 ve Radyum-223 bulunmaktadır. Bu radyasyon partikülleri, kan dolaşımı yoluyla vücuttaki tüm kemiklere taşındıklarından, çok veya yaygın metastazları olan insanlar için özellikle etkili olabilirler.
- Cerrahi: Bir kırığı önlemek için kırığı stabilize etmek veya hasarlı kemikleri stabilize etmek için cerrahi gerekebilir.
- Stereotaktik vücut radyoterapisi (SBRT) ve proton ışın tedavisi : Tek veya birkaç metastaz (oligometastatik hastalık) için, stereotaktik vücut radyoterapi veya proton tedavisi gibi metastazların eradikasyonu küratif bir girişim ile yapılabilir, ancak bu çok nadir.
- Kemik değiştirici ajanlar: Bunlar aşağıda tartışılacaktır.
Kemik Metastazları için İlaçlar (Kemik Değiştirici Ajanlar)
Kemik metastazlarını tedavi etmek için kullanılan iki ana ilaç sınıfı vardır. Bunlar bisfosfatlar (Zometa gibi) ve denosumab'ı içerir. Kemik modifiye edici ajanlar, göğüs kanserine metastatik olarak kemiğe sahip olan herkes için tavsiye edilir ve sıklıkla diğer katı tümörlerle (akciğer kanseri gibi) de kullanılır. Ağrıyı kontrol etmek için ilaçlarla birlikte diğer tedavilere (radyasyon tedavisi gibi) ihtiyaç duyulmaktadır.
Kemik değiştirici ajanlar kanserli kişilere çeşitli şekillerde yardımcı olabilir.
- Hem ağrıyı hem de kırık riskini azaltmak için metastazlardan etkilenen kemikleri güçlendirebilir
- Meme kanseri ve prostat kanseri için kullanılan tedavilerin çoğu, osteoporoz riskini artırabilir ve kemik metastazları ile birlikte insanları kırıklara yönlendirir. Bu, insanların artık kanserle daha uzun yaşadıkları için özellikle önemlidir.
- Kemiklerin mikroçevresindeki etkileri nedeniyle, kemik değiştirici maddeler ilk etapta ortaya çıkan kemik metastaz riskini azaltabilir (şimdiye kadar meme kanseri ve muhtemelen prostat kanseri). Kemik metastazı riski üçte bir oranında azalırken, ipotek oranı altıda bir düştü.
- Son yıllarda yapılan çalışmalarda, akciğer kanseri olan kemik değiştirici ajanlara bakıldığında, bu ilaçların progresyonsuz ve genel sağkalımı arttırabileceği görülmektedir.
Bisfosfonatlar (Zometa)
Bisfosfonatlar, ilk olarak osteoporozu tedavi etmek için kullanılan ve daha sonra kemik metastazlarına yardımcı olduğu belirtilen ilaçlardır. Kemiğe yayılmış kanserler için kullanıldığında, çift görev yapabilirler. Sadece kemik kaybını azaltmakla kalmaz, aynı zamanda anti-kanser etkilerine de sahiptirler. Kemik yoğunluğunu iyileştirmek için kemiğin parçalanmasını bastırarak çalışırlar.
Kemik metastazları için en sık kullanılan bisfosfonatlar şunlardır:
- Zometa (zoledronik asit): Zometa, birçok farklı kanserin kemik metastazı için kullanılan intravenöz bir ilaçtır.
- Aredia (pamidronat) : Aredia intravenöz bifosfonattır. Meme kanseri ve multipl miyelom için onaylanmıştır.
Zometa ve Aredia'nın en sık görülen yan etkileri, infüzyondan sonraki ilk birkaç gün için hafif bir grip benzeri sendromdur. İntravenöz olarak verilen bisfosfonatların diğer daha az yaygın yan etkileri arasında, böbrek hasarı, düşük kalsiyum seviyeleri, kas, eklem ve / veya kemik ağrısı (tedaviden sonra herhangi bir zamanda ortaya çıkabilen), femurun olağan dışı kırıkları ve atriyal fibrilasyon bulunabilir. Bifosfonatlar, böbrek hastalığı olan kişiler için önerilmeyebilir.
Zometa kullanımı (ve diğer bifosfonatlar) ile ilişkili nadir fakat ciddi bir yan etki, çene osteonekrozudur. Bu durum, mandibula veya maksilladaki bir kemik bölgesindeki ilerleyici bozulma ile karakterizedir ve zor olabilir. Zometa ile tedavi edilen kadınlarda, tam olarak ne sıklıkta ortaya çıktığı bilinmemektedir, ancak kabaca yüzde 2'lik bir risk bulunmuştur. Erken evre meme kanseri için adjuvan tedavi olarak. Bisfosfonat kategorisindeki herhangi bir ilaç ile osteonekroz meydana gelebilir, ancak olguların yüzde 94'ü intravenöz bifosfonatlı ilaçlarla bulunur ve oral ilaçlarla çok nadirdir.
Çene osteonekrozu, dişeti hastalığından muzdarip, diş hijyeni zayıfsa veya diş çekimi gibi diş işlemlerine maruz kalırsa daha olasıdır. Her üç ayda bir diş muayenesinin planlanması ve diş çekimi gibi prosedürler için koruyucu antibiyotik kullanılması riskini azaltabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Tedavi seçenekleri arasında ameliyat, durulama, antibiyotik ve hiperbarik oksijen tedavileri bulunur.
Erken evre meme kanseri olan postmenopozal kadınlar için bisfosfonatlar da onaylanmıştır. Klinik çalışmalarda Zometa'nın kemik metastazı gelişme riskini üçte bir oranında azalttığı ve ölüm riskinin altıda bir olduğu bulunmuştur.
Denosumab (Xgeva ve Prolia)
Xgeva ve Prolia (denosumab), kemik metastazları ile ilişkili komplikasyonları (kırıklar gibi) azaltabilen bir monoklonal antikordur (insan yapımı antikor). Bu ilacın, kanserle farklı endikasyonlara sahip iki formülasyonu vardır. Her dört haftada bir enjeksiyon ile verilir.
Denosumab, kemik yeniden düzenlemesini düzenleyen bir protein (RANKL) üzerindeki bir reseptöre bağlanarak ve inaktive ederek çalışır. Kemiklerde iki ana hücre tipi vardır: kemik büyümesine neden olan osteoblastlar ve kemiği parçalayan osteoklastlar. Denosumab osteoklastları inhibe eder ve kemik yoğunluğunu arttırır.
Çalışmalar 2016 incelemesinde, denosumab meme kanseri, prostat kanseri ve meme veya prostat kanseri dışında multipl miyelom veya solid tümörleri olan kişilerle üçüncü bir çalışmadaki rolünü inceleyen üç ayrı klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Meme kanseri ve prostat kanseri ile birlikte, denosumab kemik metastazları ile ilişkili kırık riskini azaltmada Zometa'dan daha üstündür. Multipl miyelom ve diğer katı tümörlerle (örneğin, denosumab, Zometa'ya karşı kabaca eşdeğerdir).
Akciğer kanseri ile yapılan bir çalışmada, Zometa ile karşılaştırıldığında, denosumab'ın% 17 oranında bir kırık riskini azalttığı saptanmıştır. Aynı zamanda kemik metastazlarının gelişimini geciktirir, iskelet tümörü büyümesini azaltır ve bir aydan biraz daha uzun bir süre hayatta kalma süresini arttırır.
Denosumabın ayrıca meme kanseri ve prostat kanserinde tedaviye bağlı osteoporoz riskini azalttığı bulunmuştur (meme kanserinde aromataz inhibitörlerinin kullanımı ve prostat kanserinde androjen yoksunluğu tedavisi ile ilişkili),
Denosumabın yan etkileri bisfosfonatlara benzer, ancak bu ilaçların uzun süreli kullanımla düşük kalsiyum seviyesine yol açma olasılığı daha yüksektir. Bu nedenle, kalsiyum ve D vitamini takviyesi almak sıklıkla tavsiye edilir. Bisfosfonatların aksine, denosumab bozulmuş böbrek fonksiyonu olan kişilerde kullanılabilir. Bisfosfonatlarda olduğu gibi, bu ilaçlarla çene kemiğinin küçük bir osteonekroz riski vardır.
Kemik Metastazlı Kemik Değiştirici Ajanlar için Kılavuzlar
Kemik değiştirici ajanlarla ilgili çalışmalar, bazı kanserler için kılavuzların var olmasına yol açmıştır.
Kemik metastazları olan metastatik meme kanseri için, 2017 tarihli Amerikan Klinik Onkoloji Kuralları, kemik metastazları tespit edildiğinde kadınların aşağıdaki ilaçlarla tedavi edilmesini önermektedir:
- Xgeva veya Prolia 120 mg deri altından her 4 haftada bir
- Aredia 90 mg IV her 3 ila 4 haftada bir
- Zometa 4 mg IV her 12 haftada veya her 3 ila 4 haftada bir
Prostat kanseri için, 2017 klinik uygulama kılavuzları ayrıca kemik metastazları tanısı konulduğunda kemik değiştirici ajanların kullanılmasını önermiştir. Seçenekler şunları içerir:
- Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg deri altından her 4 haftada bir
- Zometa 4 mg IV her 12 haftada veya her 3 ila 4 haftada bir
Kemik metastazları olan diğer tüm katı tümörler aşağıdakilerden biri ile tedavi edilebilir:
- Zometa 4 mg IV her 3 ila 4 haftada bir
- Denosumab 120 mg deri altından her 4 haftada bir
Tedaviye Başlamadan Önce
Denosumab ya da bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce, insanların diş eti hastalığının kanıtı için kapsamlı bir diş muayenesi yapmaları ve gerekli olan diş işlerinin bu ilaçlara başlamadan önce yapılması önerilmektedir.
Katı Tümörlerden Kemik Metastazları İçin Kemik Düzenleyici İlaçların Alt Hattı
Kemik metastazları metastatik kanserli birçok kişi için zordur ve yaşam kalitesini ve hayatta kalmayı azaltabilir. Kemik değiştirici ajanlar nispeten yeni bir yaklaşımdır ve şimdi birçok kanser için kemik metastazı tanısı konulduktan hemen sonra önerilmektedir.
Aredia ve Zometa gibi bifosfonatlar kırılma riskini azaltabilir ve daha sonra ağrı ve hareketsizlik neden olabilir. Denusomab, kırıkları azaltmada da etkilidir ve meme ve prostat kanserleri için bifosfonatlardan biraz daha üstündür. Her iki ilaç sınıfı da çene osteonekrozunun nadir bir riskini taşır ve bu ilaçlara başlamadan önce dişeti hastalığı belirtileri olan dikkatli bir diş muayenesi yapılması önerilir.
Kırık riskini azaltmanın yanı sıra, bu ilaçlar meme ve prostat kanserleri için kullanılan hormonal tedavilere bağlı kemik kaybını düzeltmeye yardımcı olabilir. Hem IV bisfosfonatlar hem de denosumab, bu ilaçları kullanmayı tercih eden kişilerin yararlarını arttırarak, önemli bir anti-kanser aktivitesine sahiptir. Aslında, metastatik meme kanseri olan insanlara ek olarak, Zometa şimdi meme kanserinin ilk etapta kemiklere yayılma şansını azaltmak için erken evre meme kanseri için bir adjuvan tedavi olarak önerilmektedir.
> Kaynaklar:
> Beth-Tasdoğan, N., Mayer, B., Hüseyin, H. ve O. Zolk. Çene İlacıyla İlişkili Osteonekrozunu Yönetmeye Yönelik Müdahaleler. Sistematik Değerlendirmelerin Cochrane Veritabanı . 2017 10: CD012432.
> Coleman, R. Meme Kanserinde Kemik Hedefli Tedavilerin Skeletal Morbidite ve Sağkalım Üzerine Etkisi. Onkoloji (Williston Park) . 2016 30 (8): 695-702.
> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. ve diğ. Meme Kanserinde Adjuvan Bisfosfonatların ve Diğer Kemik Değiştirici Maddelerin Kullanımı: Bir Kanser Merkezi Ontario ve Amerikan Klinik Onkoloji Derneği Klinik Uygulama Kılavuzu. Klinik Onkoloji Dergisi . 2017, 35 (18): 2062-2081.
> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. ve diğ. SEOM Katı Tümörlerden Kemik Metastazları için Klinik Kılavuz (2016). Klinik ve Translasyonel Onkoloji . 2016, 18 (12): 1243-1253.
> Gül, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A. ve K. Altundaq. Katı Tümörlü Hastalarda Kemik Metastazı İçin Denosumab'ın Kapsamlı İncelenmesi. Mevcut Tıbbi Araştırma ve Görüş . 2016. 32 (1): 133-45.