2017 yılının ortalarında Merck, araştırma amaçlı ilacı olan anacetrapib ile elde edilen önemli bir çalışma olan REVEAL çalışmasında olumlu sonuçlar açıkladı. Anacetrapib HDL kolesterol (“iyi” kolesterol) seviyelerini arttırmak için tasarlanmıştır. Merck'in basın açıklamasında, statin tedavisine eklendiğinde, anacetrapib'in kalp hastalığı riski yüksek olan hastalarda kardiyovasküler olayların insidansını önemli ölçüde azalttığı belirtildi.
Duyuru çoğu kardiyolog için büyük bir sürpriz oldu.
Neden Bir Sürpriz?
Anacetrapib kolesterol ester transfer proteini (CETP) inhibitörü olup, HDL kolesterolün kan seviyelerini büyük ölçüde arttırmak için özel olarak tasarlanmış bir ilaç sınıfıdır. Uzatılmış HDL kolesterol düzeyleri, uzun zamandan beri kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğundan, uzmanlar, CETP'yi inhibe eden ilaçların kardiyovasküler riski yüksek olan kişilerde oldukça faydalı olabileceğini düşünmüşlerdir.
Buna göre, 1990'lardan beri çeşitli ilaç şirketleri birkaç CETP inhibitörü geliştirmek ve test etmek için milyarlarca dolar harcadılar. Hem kardiyovasküler uzmanlar hem de yatırımcılar, CETP inhibitörlerinin en az birkaçının gişe rekorları kırıcı olabileceğini düşünmek konusunda neredeyse oybirliğindeydi.
Bu şekilde ortaya çıkmadı. Aslında, 2017 Merck açıklamasından birkaç yıl önce, CETP inhibitörleri, farmasötik tarihte en maliyetli "büstlerden" biri olarak evrensel olarak kabul görmüştür.
Merck'in anacetrapib ile elde ettiği ilk başarı beyanında bile, birçok uzman, genel olarak CETP inhibitörlerinin ya da özellikle anacetrapib'in insanların hayatları üzerinde ya da herhangi bir ilaç şirketinin karı üzerinde çok fazla olumlu etkisi olacağından şüphelenmeye devam etmektedir.
CETP İnhibitörlerinin Kısa Tarihçesi
CETP enziminin inhibe edilmesi, CETP içermeyen kemirgenlerin yüksek HDL seviyeleri ve ateroskleroza direnç gösterdiği öğrenildiğinde, 1990'lı yıllarda ilaç üreticileri için cazip bir hedef haline gelmiştir.
Bundan kısa bir süre sonra (araştırmacılar onları aramaya başladıklarında), CETP genlerinde yüksek HDL düzeyleri ve koroner arter hastalığı riskinin büyük ölçüde azaldığı ortaya çıkmış mutasyonları olan birkaç kişi tespit edilmiştir.
Bunun anlamı belliydi: Sadece CETP'yi inhibe eden ilaçlar tasarlayın ve HDL seviyelerini yükseltebilir ve böylece kardiyovasküler hastalıkları azaltabilirsiniz. Büyük gayretle ve büyük harcamalarla, birkaç ilaç şirketi sadece bunu yapmak için büyük programlar başlattı. Ve 2000'lerin ortasına gelindiğinde, birkaç umut vaat eden CETP inhibitörü ile yapılan klinik testler, büyük bir fanatik ve önceden pişirilmiş tavukların coşkulu sayımına başlandı.
Bu yüzden, on yıldan uzun bir süredir, CETP inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları (en azından) hayal kırıklığı yarattığında sürpriz gerçek oldu.
Başarısız olan ilk ilaç, 2006 yılında torcetrapib (Pfizer) idi. ILLUMINATE çalışmasında, yüksek riskli bir popülasyondan insanlar, torcetrapib veya plasebo (statinle birlikte) almak için randomize edildi. CETP inhibitörü herkesin yapmasını istediği gibi görünüyordu: torcetrapib alan insanlar HDL düzeylerinde yüzde 72'lik bir artışa ve LDL kolesterolünde yüzde 24'lük bir düşüşe sahipti - bu nedenle kardiyovasküler olaylarda büyük bir azalma bekleniyordu.
Ancak bunun tersi oldu. Çalışmanın sonunda, torcetrapib'e randomize edilen insanlar, kardiyovasküler olaylarda yüzde 25'lik bir artışa ve ölümlerde yüzde 58'lik bir artışa sahipti. Pfizer hızla torcetrapib'i terk etti.
Uzmanlar bu olumsuz sonuçta yaygın, hayrete şaşkınlık ifade ettiler. Sürdürme, önümüzdeki yıllarda, HDL kolesterolde çok büyük artışlara rağmen, gelişme altındaki diğer CETP inhibitörlerinin de sonuçları iyileştirmediği için istifaya yöneldi.
2012 yılında, Hoffman-La Roche, büyük klinik çalışmalarının bir ara analizi hiçbir klinik yarar göstermediği zaman, CETP inhibitörü dalcetrapib'in gelişimini durdurdu.
Ve 2015'te Eli Lilly aynı sebepten evacetrapib gelişimini durdurdu.
2015'e gelindiğinde, neredeyse herkes CETP inhibitörlerini takip etmenin kör bir sokağa dönüştüğüne inanıyordu. Gerçekten de Merck, REVEAL denemesini anasetik tedaviyle durdurmayı düşünmüştü, ama sonunda devam etmek için seçildi.
Merck, Haziran 2017 tarihli duyurusunu yaptıktan sonra, bir CETP inhibitörünün başarısızlığıydı, bunun başarısızlığı ortaya çıktı.
Her iki durumda da, hiç kimse gerçekten şaşırmamalı
HDL lipoproteinleri ve CETP ile ilgili bilinenlere yakından bakacak olursak, çeşitli CETP inhibitörleri ile görülen “şaşırtıcı” sonuçlar bir sürpriz olmayacaktır.
CETP enziminin hareketlerinin çok karmaşık olduğu ve sadece HDL kolesterolün yanı sıra LDL kolesterol ve lipit metabolizmasının diğer yönleri üzerinde de çeşitli etkilere sahip olduğu ortaya çıkmaktadır. Bu karmaşıklık nedeniyle, CETP enzimindeki bir azalmanın klinik sonuçlar üzerinde ne gibi bir etkisi olacağını önceden tahmin edemezsiniz. Araştırma literatürü aslında CETP inhibisyonunun bazı durumlarda işleri daha da kötüleştirebileceğine dair birçok kanıt sunmaktadır.
Örneğin, (belirtmiş olduğumuz gibi) CETP aktivitesinde genetik bir azalma olan bazı kişiler yüksek HDL seviyelerine ve düşük kardiyovasküler hastalık riskine sahipken, CETP'de farklı tipte genetik bir düşüşe sahip olanların yüksek HDL seviyelerine sahip oldukları ortaya çıkmaktadır. ancak kalp hastalığı riskinde artış . CETP enziminin bazen bir kişinin genetik profiline, metabolik durumuna ve muhtemelen başka faktörlere bağlı olarak hızlandırılmış aterosklerozu teşvik edip bazen koruyabildiği anlaşılmaktadır.
Bu noktayı açıklamak için araştırmacılar, ILLUMINATE denen bir grubun, belirli bir genetik profile sahip olan ve torcetrapib'in kardiyovasküler riski azalttığı (bu ilacın genel popülasyonda sonuçların kötüleşmesine rağmen) olduğu bir alt grup belirlemiş görünmektedir. Belki de CETP inhibitörlerinin başarılı bir şekilde kullanılması, genetik ve / veya metabolik profiller kullanarak hastaların dikkatli bir şekilde seçilmesini gerektirecektir.
Mesele şu ki, CETP inhibisyonunun başarısı ya da başarısızlığı karmaşık ve çok faktörlüdür ve bu ilaçların herhangi biriyle klinik sonuçlara “şaşırdığını” iddia edenlerin muhtemelen bu sorunun ne kadar karmaşık olduğunu anlayamadıkları anlaşılmaktadır.
Anacetrapib Büyük Bir Fırsat Olmak Üzere Olacak mı?
REVEAL çalışmasında, aterosklerotik vasküler hastalığı olan 30.000'den fazla kişi, tek başına anasetrapib artı yüksek doz atorvastatin veya atoravstatin almak üzere randomize edildi. Dört yıl sonra, anasetrapib alan hastalarda kardiyovasküler riskte% 9'luk bir azalma oldu. REVEAL çalışmasında ölçülen sonuç, KAH'dan ölüm, kalp krizi ve koroner arter revaskülarizasyonuna yönelik bir gereksinim (yani bypass ameliyatı ve / veya stent ) idi. Bununla birlikte, genel mortalitede azalma görülmedi.
Bir basın açıklamasında, Merck, FDA ile ilaç onayı için “dosya verip vermeyeceğini” düşündüklerini belirtti. Bu belirgin retiklik, başarılı bir klinik denemeyi açıklayan bir ilaç şirketi basın bültenine alışılmadık bir durumdur. Anacetrapibin yararının büyüklüğünün, en azından bu ilaçla uzun süreli tedaviden bilinmeyen risklerle karşılaştırıldığında, biraz marjinal görünmesi zımni bir onaydır.
Anacetrapib uzun süre yağ hücrelerinde depolanır ve böylece vücutta uzun süre kalır. Bu, ender fakat ciddi toksisitenin eninde sonunda keşfedildiği takdirde, bu büyük bir sorun olarak ortaya çıkabilir. Bu faktör, şirketin ileriye doğru hareket edip etmeyeceğine karar verirken “düşünmek” zorunda kalacağı bir faktördür.
Bu yüzden Merck'in bu ilacı büyük şeylerden beklediği şüpheli görünüyor ve anacetrapibin en sonunda herkesin beklediği bir cantp engelleyicisi haline gelmesi pek olası görünmüyor.
Şu anda anacetrapibin, eğer varsa, kardiyovasküler risk yönetiminde bir niş ajan haline gelmesi daha muhtemel görünüyor.
Bir kelime
Merck'in CETP inhibitörü anacetrapib ile kliniklerinde başarılı bir sonuç bildirilmesi, teşvik edici olmakla birlikte, şu anda ihtiyatlı olarak görülmelidir.
Diğer CETP inhibitörlerinin hayal kırıklığı yaratan öyküsü, bu özel ilacın bazı özellikleri ve Merck'in kendisinin ilaç konusunda kararsız olduğu gerçeği göz önüne alındığında, bu noktada anacetrapib hakkında kardiyovasküler riski azaltmanın yeni bir yolu olarak çok heyecanlanmamalıyız. .
> Kaynaklar:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, ve diğ. CETP İnhibisyonu: Geçmiş Hatalar ve Gelecek Umutları. Klinik Tıp Bilgisi: Kardiyoloji 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL İşbirlikçi Grubu. Aterosklerotik Vasküler Hastalığı Olan Hastalarda Anacetrapibin Etkileri (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.