Kalıtsal Meme Kanserinde Sağkalım Farklılıkları
Birçok insan "genetik" veya kalıtsal meme kanseri hakkında endişe duymuştur. BRCA mutasyonlarının meme kanseri gelişme riskinizi önemli ölçüde artırabileceğini biliyoruz. Fakat meme kanseri olanlara göre, hayatta kalma, meme kanseri geliştirenlerle karşılaştırıldığında bu gen mutasyonlarına sahip değil midir? Şimdi bu soruya bakan çeşitli çalışmalarımız var.
Elbette, bu mutasyonlardan birini taşıdığınızı öğrenmek dehşet verici. Eğer bir BRCA mutasyonu taşıyorsanız, birçok ekstra test, kalp kırıcı karar verme ve kanser gelişmesi durumunda yorucu tedaviler anlamına gelebilir. Fakat bu mutasyonlarla uzun süreli hayatta kalma konusunda yeni araştırmalar korkularınızın bir kısmını azaltabilir.
Bununla birlikte, bu çalışmalara bir bütün olarak bakmak gerekli. Bazı çalışmalar sadece genç kadınlara baktı. Diğerleri hayatta kalmayı değerlendirirken farklı zaman aralıklarına bakmışlardır. Yine de diğerleri, BRCA mutasyonları olan kadınlar için en çok hangi tedavilerin sağkalımı iyileştirebileceğini değerlendirdi.
BRCA mutasyonlarını gözden geçirerek, meme kanseri gelişiminde neden önemli olduklarını ve bu kanserlerin kalıtsal olmayan meme kanserlerinden nasıl farklı olabileceğini ve daha sonra hayatta kaldığımızdan neler öğrendiğimizi konuşarak başlayalım.
BRCA Mutasyonları - BRCA Genlerinin Tanımı ve İşlevi
Kanserin genellikle bir dizi DNA gen mutasyonu meydana geldikten sonra geliştiğini biliyoruz.
Genlerimiz vücudumuzda üretilen proteinler için tasarıma sahip bir plan gibidir. Genler üzerinde yapılan talimatlar, yiyeceğimizi parçalayan enzimlerden, bizi kansere karşı korumak için çalışan proteinlere kadar proteinler üretmek için yönergeler taşır.
Mutasyon terimi, bileşimini değiştiren DNA'ya herhangi bir zarar verir.
DNA'mız annelerden 23, babalarımızdan 23 olmak üzere 46 kromozomdan oluşur. Genler, sırayla, spesifik proteinleri üretmek için yönergeleri taşıyan kromozomların bölümleridir. Bu yönler, bir kod işlevi gören bir harf dizisi (temel çift) gibi oluşturulur.
Bir gendeki harfler (bazlar) karıştırılırsa, yönler yanlış olabilir ve bu nedenle anormal bir protein için bir plan olabilir. Bazen bazlar eklenir (eklemeler), bazen silinir (silme mutasyonları) ve bazen yeniden düzenlenirler. (Ayrıca ortaya çıkabilecek başka değişiklikler de vardır). Bir mutasyonun yetişkinlik döneminde miras alındığı ya da edinildikten sonra ne olacağı, spesifik genin işlevine bağlıdır.
BRCA genleri tümör baskılayıcı genlerdir . Meme kanseri ve yumurtalık kanseri gibi tümörlerin büyümesini baskılayan proteinleri kodlarlar. Özellikle, BRCA genleri, hücrelerimizdeki DNA hasarının onarılmasından sorumlu olan proteinleri kodlar (çift zincirli DNA'da kırıkları onarırlar).
Her bir hücremiz iki BRCA genini içerir, annemizden birer kopya ve babamızın bir kopyası. BRCA genleri otozomal resesifdir, yani gen mutasyonu ile ilgili bir kanser gelişmesi için genin her iki kopyası mutasyona uğratılmalıdır.
Çoğu kişi sadece bir mutasyona uğramış gen (BRCA1 / 2 olarak yazılmıştır) içerdiğinden, bir BRCA mutasyonuna sahip olmak kanser riskini artırır (kansere karşı genetik bir yatkınlık taşır) ancak kanser geliştireceğiniz anlamına gelmez. Kanserin başlaması için diğer genin kopyalarının mutasyona uğraması gerekecektir. Bu ikinci mutasyon genellikle (çevreye, yaşam tarzı seçeneklerine veya hücrelerin normal metabolizmasına bağlı DNA hasarından) elde edilir.
Bu farklı mutasyon türleri hakkında konuştuğumuzda, kafa karıştırıcı olabilir, ancak BRCA mutasyonu olan herkesin neden kanser geliştirmeyeceğini açıklar.
BRCA + olan ve meme kanseri geliştiren kadınların çoğunda meme kanserine yol açan iki mutasyon, bir germ çizgi mutasyonu ve kazanılmış bir mutasyonu içerir.
- Germ-çizgisi veya kalıtsal mutasyonlar (burada ele alındığı gibi BRCA mutasyonlarını içerir) bir anne veya babadan gebe bir çocuktan geçirilir.
- Somatik veya kazanılmış mutasyonlar (çevre ile ilgili DNA hasarının bir sonucu olarak ortaya çıkan mutasyonlar, yaşam tarzı faktörleri, hatta hücrelerdeki normal metabolik süreçler) kişinin hayatı boyunca herhangi bir zamanda meydana gelir.
(Ayrıca, otozomal dominant bir şekilde miras alınan onkogenler olarak adlandırılan kanserle ilgili genler de vardır, böylece bir kanserin büyümesini hızlandırmak için mutasyona uğramış bir genin sadece bir kopyası gereklidir, ancak bu, bu makalenin kapsamı dışındadır).
BRCA Mutasyonlarını Anlamak
BRCA mutasyonları riskinden bahsederken, DNA'ya özel bir değişiklikten bahsetmediğimizi belirtmek önemlidir. Bunun yerine, BRCA genlerinin mutasyona uğratılabileceği yüzlerce farklı yol vardır. Yukarıda belirtildiği gibi, bu genler ekstra bir temel (harf), eksik bir taban olabilir veya bazlar bir şekilde yeniden düzenlenebilir.
BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları ile bir gende mevcut özel mutasyon türü arasında kanser riskinde bazı farklılıklar vardır. BRCA mutasyonu olmayan kadınlarda genel meme kanseri riski yaklaşık yüzde 12'dir. BRCA1 mutasyonuna sahip olanlar için ortalama risk yüzde 55 ila 65'tir (ve yüzde 87 gibi yüksek bir orana sahip olabilir). BRCA2 mutasyonu olanlarda, kadınların yaklaşık yüzde 45'i 70 yaşına kadar meme kanseri geliştirecektir.
Yumurtalık kanseri genel olarak kadınların yüzde 1.3'ünde görülür. BRCA1 mutasyonları olanlarda, yüzde 39'unun yumurtalık kanseri geliştirmesi beklenirken, BRCA2 mutasyonu olanların yüzde 11 ila 17'si hastalığı geliştirecektir.
Prostat kanseri, pankreatik kanser ve hatta akciğer kanseri gibi BRCA mutasyonları ile de ilişkilendirilebilecek diğer kanserler vardır.
BRCA Mutasyonları Olan Kadınlarda Meme Kanserlerinde Farklılıklar
BRCA mutasyonları olan ve bu mutasyona sahip olmayan kadınlar arasında meme kanserleri arasında bazı farklılıklar vardır. Bu farklılıkların bazıları hayatta kalma farklılıklarından kaynaklanabileceğinden önemlidir.
BRCA mutasyonları, meme kanseri geliştiren genç kadınlarda daha yaygındır. 40 yaşın altındakiler için, kanserlerin yüzde 10'unun yukarı doğru BRCA pozitif olduğu düşünülmektedir. Buna karşılık, hastalığa sahip yaşlı kadınlarda sayı yüzde 5'e daha yakındır.
BRCA mutasyonları olan kadınlarda meme kanserleri , daha yüksek tümör derecesine sahip kansere sahip olma eğilimindedir. Tümör derecesi tümörün agresifliğinin bir ölçüsüdür.
BRCA mutasyonları olan kadınlarda meme kanserleri (özellikle BRCA1 mutasyonları) östrojen reseptörü veya progesteron reseptörü pozitif olma olasılığı daha azdır. Ayrıca HER2 pozitif olma olasılığı daha azdır. Hormon reseptörleri , ayrıca HER2, östrojen veya büyüme faktörlerinin kanser seyrini sürdürebildikleri göğüs kanseri hücrelerinin yüzeyinde reseptörlerdir.
Başka bir deyişle, " üçlü negatif " meme kanserleri BRCA mutasyonları olan kadınlarda daha yaygındır. Genel olarak, üçlü negatif meme kanserleri tedavi etmek daha zordur, çünkü ne hormonal terapiler ne de HER hedefe yönelik ajanlar etkili olacaktır.
Pozitif bir notta, BRCA mutasyonları olan kadınlarda meme kanserleri, neoadjuvan kemoterapiye (cerrahiden önce verilen kemoterapi), bu mutasyona sahip olmayanlara göre daha iyi yanıt verme eğilimindedir.
BRCA Mutasyonları ve BRCA Ailesiz Meme Kanseri (BRCAX)
Genellikle BRCA mutasyonları ve kalıtsal meme kanseri hakkında konuşmak kafa karıştırıcıdır. BRCA mutasyonları kalıtsal meme kanserinin bir sebebidir fakat tüm kalıtsal meme kanserleri BRCA mutasyonlarına bağlı değildir. Genel olarak, BRCA mutasyonları, kalıtsal meme kanserlerinin yüzde 20 ila 25'ini ve genel olarak meme kanseri oranının yüzde 5 ila 10'unu oluşturmaktadır.
BRCA mutasyonları ile ilişkili olmayan kalıtsal meme kanserleri, BRCA olmayan meme kanseri veya BRCAX olarak adlandırılır. Meme kanserine bağlı gen mutasyonları, ATM CDH1, CHEK2, PALB2, PTKN, STK11 ve TP53'tekileri içerir. Keşfedilmeyi bekleyen çok daha muhtemeldir, ancak araştırma hala erken aşamadadır.
BRCA Mutasyonlu ve Olmadan Sağkalım (2018 Çalışması)
BRCA mutasyonları ile hayatta kalma hakkında konuşurken, istatistikler hakkında konuştuğumuzu belirtmek önemlidir. "Ortalama" BRCA mutasyonuna sahip "ortalama" insanın nasıl yapılabileceği ve sonuçlarının nasıl olduğu hakkında bilgi sahibiz. Ancak, bu mutasyonlarda birçok spesifik varyasyon olduğundan ve insanlar kanserlerini yönetmek için farklı yollar seçtiğinden, istatistikler bireysel insanların sonuçlarını mutlaka öngörmemektedir. İnsanlar istatistik değildir.
Lancet Onkoloji'de yayınlanan bir 2018 çalışması, meme kanseri sağ kalımını, sporadik meme kanseri olanlara göre BRCA mutasyonları olanlarda karşılaştırmak için yapılan en büyük çalışma olmuştur. BRCA mutasyonlarına bağlı meme kanseri ile sağkalım üzerine.
40 yaş ve altı kadın grubu 10 yıl takip edildi ve sağkalım tanıdan bir, beş ve on yıl sonra değerlendirildi. 10 yıl sonra BRCA pozitif ve BRCA negatif olanların sağkalım oranları aynıydı. Aslında, ilk birkaç yılda, BRCA mutasyonları ve üçlü negatif meme kanseri olanlarda sporadik üçlü negatif hastalığı olanlara göre biraz daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. BRCA mutasyonları olanların çift mastektomiye sahip olma olasılığı daha yüksekti, ancak mastektomi veya radyasyon ile lumpektomi geçirenler arasında sağkalım açısından fark yoktu.
Diğer BRCA Sağkalım Çalışmaları ile Sınırlamalar ve Karşılaştırma
Yukarıda bahsedilen 2018 çalışması cesaret vericiydi, fakat BRCA mutasyon geçirmiş meme kanseri ile sağkalım açısından bakıldığında bazı önemli sınırlamalar vardı.
Yaş: Çalışma sadece 40 yaşın altındaki kadınlarda görüldü ve meme kanseri olan genç kadınlar ile yaşlı kadın hastalıklar arasında bazı önemli farklılıklar var. Yaşlı kadınlarla kıyaslandığında bu sonuçların aynı olup olmayacağını bilmiyoruz.
Çalışma süresi: 2018 çalışmasında bir problem, sadece 10 yıl boyunca kadınların izlenmesidir. BRCA mutasyonları olan kadınların, diğer memelerinde ikinci bir meme kanseri geliştirmesi daha olasıdır, bu da 10 yıllık çalışma süresinden sonra bir fark yaratabilir.
Erken evre meme kanseri (evre 1 ve 2) ve 20 yıl boyunca BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları olan kadınları daha uzun süren bir çalışma, bilateral mastektomi geçiren kadınlarda sağkalımı arttırdı (kanserli olmayan memenin de çıkarılması). Aslında, çift mastektomiye sahip olmak, bu kadınların başlangıç tanısından 10 ila 20 yıl sonra ölüm riskini yarıya indirdi.
Bu dönemde ölümlerin çoğunluğu, diğer (kontralateral) memelerinde ikinci bir birincil meme kanseri geliştiren kişiler arasındaydı. İlk meme kanserinin gelişimi ile ikinci (ilişkisiz) meme kanseri arasındaki ortalama süre 5,7 yıldı. Bu çalışma, en iyi tedavi seçeneklerini değerlendirmenin uzun süreli çalışmalara ihtiyaç duyabileceğini düşüncesini pekiştirmiştir.
Cerrahinin tipi : BRCA mutasyonu olan bir kadının ameliyat şekli, yukarıdaki daha uzun çalışmalarda belirtildiği gibi, bir fark yaratabilir. 2018 çalışmasında, lumpektomi geçiren veya mastektomi veya çift mastektomi geçiren hastalar arasında sağkalım açısından fark yoktu. Kadınlar 10 yıldan daha uzun süre takip edilirse bu farklı olabilir. Bu kadınların çoğunun birkaç on yıl yaşaması beklenebileceğinden, bu not etmek önemlidir.
Diğer tedaviler sağkalımı da etkileyebilir. 2013 yılında yapılan bir çalışmada da sağkalımın BRCA pozitif ve BRCA negatif kadınlar arasında 10 yıldır benzer olduğu bulunmuştur. Ancak bu çalışma, BRCA1 mutasyonları ve erken evre meme kanseri olan kadınlar için, yumurtalıkların ve fallop tüplerinin (ooforektomi) çıkarılmasının sağkalımı iyileştirdiğini bulmuştur. Diğer çalışmalar da ooferektomi ile sağkalımda bu iyileşme kaydetti.
Mutasyon testi: Daha önce de belirtildiği gibi, gen mutasyonu testi hala emekleme aşamasındadır. Farklı test yöntemleri kullanıldığı için çalışmada yanlış sonuçlar olabilirdi.
Diğer risk faktörleri : BRCA mutasyonları olanlarda meme kanseri sağkalım oranlarının aslında daha yüksek olduğunu, ancak birkaç istisna olduğunu gösteren bir çalışma. Ashkenazi Yahudi mirası ve metastatik meme kanseri olan kadınların BRCA pozitif olması durumunda daha düşük bir sağkalım oranı vardı.
Previvors: 2018 çalışmasında meme kanseri olmayanlara referansla bahsedilmiştir. Çalışmanın amacının, zaten meme kanseri ve BRCA mutasyonu olan kadınlarda sağkalım açısından baktığını belirtmek önemlidir. Bu çalışma, risk altında olan ancak henüz meme kanserine sahip olmayan BRCA mutasyonları olan kadınları tanımlamak için kullanılan terim "önsezilere" bakmamıştır.
Bir kelime
Birçok insan BRCA mutasyonuna sahip olanların kalıtsal olmayan meme kanseri olanlardan hayatta kalma farklılıkları olup olmadığını sormuştur. Bir 2018 çalışması bazı yönlerden güven vericiydi, ancak BRCA pozitif meme kanseri olan kadınlar için en etkili tedavi seçeneklerini belirlemek için farklılıklar olup olmadığını gerçekten bilmek için daha uzun bir değerlendirme süresine ihtiyaç duyuldu. Tabii ki, tedavilere bakıldığında değerlendirilmeleri gereken sağkalımın ötesinde birçok faktör vardır.
Bu çalışmalara baktığımızda, kalıtsal meme kanseri hakkında çok şey öğreneceğimiz çok açık. Aslında, BRCA ile ilişkili olmayan gen mutasyonları ve meme kanseri riski hakkında çok az şey biliyoruz.
Meme kanseri teşhisi konulduysa, kanserinizi araştırmak için zaman ayırın. Tıp çok hızlı değişiyorsa, herkesin kendi kanserlerinde kendi savunucusu olması önemlidir. Her kadın farklıdır ve bir kadın için en iyi tedaviler bir diğeri için aynı olmayabilir. Hastalık teşhisi konan her kadın için kendi başına en iyisi olan tedavileri seçmek ve kendi isteklerini onurlandırmak önemlidir.
> Kaynaklar:
> Baretta, Z., Mocellin, S., Goldin, E., Olopade, O. ve D. Huo. BRCA Germline Mutasyonlarının Meme Kanseri Prognozuna Etkisi: Sistematik Bir Gözden Geçirme ve Meta Analiz. Tıp (Baltimore) . 2016 95 (40): e4975.
> Copson, E., Maishman, T., Tapper, W. ve diğ. Genç Başlangıçlı Meme Kanseri (POSH) 'nda Germline BRCA Mutasyonu ve Sonuçları: Bir Prospektif Kohort Çalışması. Lancet Onkoloji . Yayın tarihi 11 Ocak 2018.
> Metcalfe, K., Gershman, S., Ghadirion, P. ve diğ. BRCA1 ve BRCA2 Mutasyonlarının Taşıyıcılarında Meme Kanseri Sonrası Kontralateral Mastektomi ve Sağkalım: Restrospektif Analiz. BMJ . 2014 348: 226.
> Metcalfe, K., Lynch, H., Foulkes, W. ve diğ. BRCA1 ve BRCA2 Mutasyon Taşıyıcılarında Oophorektominin Meme Kanseri Sonrası Sağkalım Üzerine Etkisi. JAMA Onkoloji . 2015. 1 (3): 306-13.
> Templeton, A., Gonzalez, L., Vera-Badillo, F. ve diğ. BRCA1 / 2 Germline Mutasyonlu Hastada Hormonal Reseptör Durumu, Yaş ve Sağkalım Arasındaki Etkileşim: Sistematik Bir Gözden Geçirme ve Meta-Regresyon. PLoS Bir . 2016. 11 (5): e0154789.