Geleneksel bir HIV aşısının geliştirilmesindeki engellerle karşı karşıya kalan bilim adamları, son yıllarda vücudun HIV enfeksiyonuna karşı savaşmasına veya hatta korunmasına yardımcı olabilecek doğal olarak ortaya çıkan bağışıklık mekanizmalarını tanımlamaya daha fazla odaklanmışlardır.
Bu yaklaşımın kanıtı güçlüdür. Zaten biliyoruz ki, uyuşturucu kullanmadan HIV'yi kontrol edebilen elit kontrolcü denilen bireylerin bir alt kümesi var.
Bu bireylere yakından bakıldığında, araştırmacılar bu doğal koruma ile ilişkili bir takım faktörleri izole edebilmiştir.
Bunların başında, elit kontrolörlerde sıkça görülen ve nötrleştirici antikorlar (bNAbs) olarak adlandırılan ve "tipik" antikorlardan farklı olarak , HIV suşlarının geniş bir çeşitliliğini nötralize edebilen bir dizi bağışıklık proteinidir.
Kasım 2016'da, Ulusal Sağlık Enstitüleri'ndeki bilim adamları, klinik öncesi laboratuar testlerinde tüm HIV türlerinin yüzde 98'ini nötralize edebilen N6 adlı yeni bir bNAb'yi keşfettiklerini duyurdu. Bir HIV elit kontrolöründen izole edilen bu yeni immün ajanın, HIV'i öldürmede bilinen diğer bNAb'lerden 10 kat daha etkili olduğu bildirildi.
Geniş Nötrleştirici Antikorları Anlama
Antikorlar, bakteriler veya virüsler gibi hastalığa neden olan patojenlere karşı savaşmak için bağışıklık sistemi tarafından üretilen Y-biçimli proteinlerdir .
Büyük ve çoğu, tek bir patojen türüyle ve tek bir patojenle savaşmaya programlanmıştır - HIV'in sürekli olarak mutasyona uğradığı ve savunmacı antikora tanınmaz hale gelmesiyle tespit edilemediği düşünüldüğünde sorunlu bir durumdur.
Buna karşılık, bNA'lar, morfleri ve mutasyonları olduğu halde bile, virüsün yapısal konformasyonla değil, virüsün yüzeyindeki reseptörlerle (CD4 bağlanma alanları olarak adlandırılır) tanımlanmasına rağmen, değişime daha az duyarlı olanları izleyebilir.
BNA'lar en çok elit kontrolü ile ilişkili olsa da, aslında, HIV ile tüm kişilerde çok daha düşük bir oranda olsa da gelişeceklerdir.
Birçok elit kontrolörde, bNAbs'ların varlığı doğuştan kabul edilir, bu da enfeksiyon sırasında mevcut oldukları anlamına gelir. Elit olmayan kontrolörlerde, bNA'lar genel olarak ilk enfeksiyonun 2-3 yıl içinde ortaya çıkarlar, bu süre zarfında virüs, kendisini bağışıklık tespitinden büyük ölçüde gizlenecek olan gizli rezervuarlar olarak adlandırılan hücreler ve dokularda gömecektir.
Bilim adamları, bağışıklık sistemini "talep üzerine" üretmeye teşvik edebilecekleri takdirde, ya ilaçların yardımı olmadan ya da olmasın, enfeksiyonun önlenmesini ya da hastalığın seyrini yavaşlatmanın mümkün olabileceğine inanıyorlar.
Geniş Nötrleştirici Antikorların Doğal Tarihi
Bilim adamları ilk olarak 1990'ların başında bNA'ları tanımlamaya başladıklarında, 2009'da sadece çok sayıda etkili adayın aşı araştırmacılarının dikkatini çekti. Bunlar arasında bir Afro-Amerikan erkekten izole edilmiş ve daha sonra tüm HIV-1 suşlarının yüzde 90'ını nötralize eden bir bNAb olan VRC01 vardı.
VRC01, virüsün yüzeyindeki CD4 bağlanma bölgesine bağlanarak, HIV'in savunmasız bir konakçı hücreye girmesini engelleyerek çalışır.
VRC01'i araştıran erken hayvan deneyleri, altı aylık bir süre boyunca viral kontrolü gösteren antikorlarla enjekte edilen primatlar ile umut verdi.
İnsan denemeleri, aksine, büyük ölçüde hayal kırıklığı yarattı. AIDS Klinik Deneme Grubundan yapılan bir 2016 çalışması, iyi tolere edilirken VRC01'in intravenöz infüzyonlarının, ilaçlarını çeken katılımcılarda viral kontrolü sürdürmek için çok az şey yaptığını göstermiştir. Bu sonuçlara göre çoklu enjeksiyonlar düzelemedi.
Yeni N6 antikorunun keşfi, onu hem genetik soyu hem de gücü bakımından VRC01'in doğal bir halefi olarak görenler arasında önemli kabul edilir.
Ve bu görüşleri destekleyecek güçlü kanıtlar var.
N6'dan önce, çoğu bNAb adayı ya çok genişti, ancak hafif derecede güçlü (VRC01'de olduğu gibi) ya da son derece güçlü ama daha az genişti. N6, en azından ön-klinik çalışmalarda, her iki cephede etkili olmak için, 181 farklı HIV suşunun% 98'ini nötralize etmek için (sınıfının diğer bNAB'sine bağışıklık kazandırmış 20 suştan 16'sı dahil olmak üzere) ortaya çıkar.
Etkinliğinin çoğu, antikorun, diğer DNA'ların virüse bağlanmasını önleyen karbonhidratlı "kapı sıkışmaları" nı önlemesine izin veren sıra dışı yapısına atfedilebilir.
N6 Kapıyı HIV Tedavisine Açacak mı?
N6, insan denemelerinde aynı sonuçları elde edebilecekse, hem bireysel hem de nüfus temelli bir düzeyde HIV çeşitliliğini telafi eden ilk ajan olacaktır.
Bu, doğrudan inokülasyonun elit kontrolün yararlarını kopyalayamadığı, erken VRC01 çalışmalarında görülen aynı engelleri vurmayacağını söylemez. Benzer şekilde, bağışıklık sistemini, bu antikorları tek başına üretmek için, en azından koruyucu olarak kabul edilmek için yeterli miktarlarda indükleyebileceğimizi gösteren çok az kanıt vardır.
Araştırmacıların karşı karşıya olduğu en büyük zorluklardan biri, tek bir BNAb'ın başlatılmasının son derece zor olduğu gerçeğidir. Tipik olarak, bilim adamları bir tepki vermeye çalıştıklarında, beden, etkiyi etkili bir şekilde azaltan çelişkili bir cevap ile cevap verecektir. Esasen, vücudun bağışıklık sistemindeki (ne oto - bağışıklık hastalıklarında olduğu gibi ) ya da altta yatan aktiviteyi (bağışıklık sistemini baskılayan bozukluklarla olduğu gibi) harekete geçirmemek için "frenlemenin" yoludur.
Daha da karmaşıklaşan konular, HIV'in yıllarca ve hatta on yıllardır tespit edilmek üzere korunabildiği gizli rezervuarlardır. Sorun şu: sadece ilk dolaşan virüs bNAbs tarafından nötralize edilebilir; Hücresel rezervuarlarda saklananlar yapamazlar. Sadece HIV'i "saklamaktan" kurtularak, DNA'ların kalıcı, sterilize edici bir tedaviyi gerçekleştirme şansı vardır. Yaygın olarak "tekme-öldürme" olarak bilinen çok yönlü stratejinin bugün, önde gelen HIV araştırma ekipleri arasında bir öncelik olduğu düşünülmektedir.
BNAb Araştırmasının Geleceği
Bilim adamlarının bu engellerin üstesinden gelip gelemeyeceği henüz görülmemiştir. Kesin olarak bildiğimiz şey, N6'nın hem genişlemiş hem de nötrleştirici potansiyeline sahip, halihazırda soruşturma altında olan diğer bNA'ları geride bırakmasıdır.
Potansiyeli nedeniyle, N6'nın IV yerine, deri altından enjekte edilebileceği için VRC01'e göre bir avantajı olduğu görülmektedir. Dahası, neredeyse tüm HIV suşlarını nötralize etme yeteneği, hem enfeksiyonu tedavi etmek hem de önlemek için bir araç olarak kullanılabileceği anlamına gelir.
Araştırmaya bir dikkat notuyla yaklaşmak gerekirken, kağıda her şey oldukça umut verici görünüyor. Bir sonraki aşama, 2017 yılının başında bir süre başlayacak olan in vivo hayvan çalışmalarına genişleyecektir.
Bu arada, 2017'de başlayacak olan iki Faz II çalışması, bir HIV önleme biçimi olarak (popüler olarak HIV ön-maruziyet profilaksisi veya PrEP olarak bilinen) VRC01 kullanımını araştırmaktadır .
Büyük ölçekli insan denemeleri, VRC01'in iki intravenöz infüzyon sağlanan HIV negatif kişiler arasında koruyucu bir fayda sağlayıp sağlayamayacağını belirleyecektir. Birincisi, Brezilya, Peru ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 24 bölgede, erkeklerle seks yapan 2.700 erkek ve trans kişinin katılımıyla gerçekleşecek. İkincisi Botswana, Kenya, Malavi, Mozambik, Güney Afrika, Tanzanya ve Zimbabve'de 1.500 kadını işe alacak.
> Kaynaklar:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; ve diğ. "ACTG 5340: VRC01'in Analitik Tedavi Kesilmesinden Sonra Viral Kinetik Üzerine Etkisi." Retrovirüsler ve Fırsatçı Enfeksiyonlar Konferansı (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Şubat 2016; Konferans özeti 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; ve diğ. "Nötralize edici Antikor VRC01'in HIV Plazma Ribaundı Üzerindeki İnfüzyonunun Etkisi". Retrovirüsler ve Fırsatçı Enfeksiyonlar Konferansı (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Şubat 2016; Konferans özeti 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Haftalar, D .; ve diğ. "bNAber: geniş ölçüde nötralize edici antikorların veritabanı." Nükleik Asit Araştırma. Ocak 2014; 42 (veri tabanı sorunu): D1133-1139.
> HIV Önlemleri Denemeleri Ağı (HPTN). "HPTN Çalışmaları: Çalışma Listesi - HVTN 704 / HPTN 085 ve HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; ve diğ. "Yakın Pan-Nötralizasyon Genişliği Evrimleşti HIV CD4 Bağlama Sitesi Antikorunun Tanımlanması." Bağışıklık. 15 Kasım 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.