JAK İnhibitörleri Biyolojik İlaçlar Olarak Sınıflandı mı?
JAK (Janus kinaz) inhibitörleri, romatoid artrit tedavisinde kullanılan bir ilaç kategorisidir. İlk JAK inhibitörü olan Xeljanz (tofacitinib sitrat) , 6 Kasım 2012'de FDA tarafından onaylandı. Diğerleri geliştirildi. JAK inhibitörünün romatoid artrit tedavisi olarak evrimi, biyolojik ilaçların gelişimine yol açan immünoloji ve moleküler biyolojideki ilerlemenin derisine geldi.
Bağışıklık sistemindeki JAK inhibitörlerinin rolünü ve romatoid artritin yönetimini araştıralım.
Sitokinler Açıkladı
Romatoid artritli (ve diğer enflamatuar hastalıklar) çoğu insan tıbbi terimden haberdar değildi, sitokinler , ilk biyolojik ilacı almadan önce, Enbrel (etanercept) 1998'de onaylandı. Biyolojik ilaçların nasıl çalıştığını anlamak için, hastalar bir kaza geçirdi immünolojide ders.
Hastalar, sitokinlerin, hücreler tarafından üretilen proteinler olduğunu ve enflamatuar yanıtları düzenlemede yer aldıklarını öğrendi. Sitokinler vücudun hastalığa ve enfeksiyona cevabını düzenlemek ve vücuttaki normal hücresel süreçlere aracılık etmek için bağışıklık sistemi hücreleriyle etkileşir. Sitokinler ayrıca anormal otoimmün tepkilerde rol oynarlar. Birkaç farklı sitokin türü vardır.
Biyolojik ilaçlar sitokin fonksiyonunu engellemek için yaratılmıştır (örn. Inhibe etmek için TNF'yi (tümör nekroz faktörü) ve interlökinlerin birkaçını (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) inhibe etmek veya engellemek için T-hücresi aktivasyonu için gerekli olan ikinci sinyal ve B-hücrelerinin tüketilmesi.
Farklı biyolojik ilaçların bağışıklık sistemi içinde farklı hedefleri olsa da, amaç aynıdır - proinflamatuar molekülleri nemlendirmek, böylece romatizmal hastalığı kontrol etmek.
Romatoid Artrit için Küçük Molekül İlaçlar
Bir JAK inhibitörü, biyolojik bir ilaç olarak sınıflandırılmamıştır. Bunun yerine, küçük bir molekül olan DMARD (hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç) olarak sınıflandırılmıştır.
Bir JAK inhibitörünün hedefi, romatoid artrit ile ilişkili enflamatuar süreçte belirgin bir role sahip olan hücrelerin içinde yer alan bir sinyal yolu olan JAK yoludur. Spesifik olarak, JAK'lar (Janus kinazlar), çoklu sitokin reseptörlerinden hücrelerin çekirdeğine sinyal ileten hücre içi enzimlerdir (yani, sitoplazmik protein tirozin kinazlar).
İnsan "kinomerinde" 500'den fazla kinaz olduğu ve sekiz aileye ayrıldığı bildirilmektedir. JAK'lar tirosin protein kinaz familyasındadır - 90 üyeli bir aile. Janus kinase (JAK) ailesi TYK2, JAK1, JAK2 ve JAK3'ü içerir.
Araştırmacılar, JAK'ların sitokin sinyalinde oynadıkları önemli rolü fark ettiklerinde, daha çok klinik çalışmaların odak noktası haline geldi. Tofacitinib, klinik olarak test edilmiş ve romatoid artrit için onaylanmış ilk JAK inhibitörü olmuştur. Pfizer, Inc. tarafından üretilen Tofacitinib, JAK3 ve JAK1 ve JAK2'yi daha az derecede engeller. Tofacitinib, TYK2'yi önemli ölçüde etkilemez.
Tofacitinib - Romatoid Artrit için Onaylanan İlk JAK İnhibitörü
Tofacitinib (markalı Xeljanz), orta derecede ila şiddetli aktif romatoid artriti olan ve metotreksatın yetersiz yanıtı veya toleransı olmayan erişkinler için bir tedavi olarak onaylandı.
Xeljanz, günde iki kez alınacak 5 mg'lık bir hap olarak mevcut oral bir ilaçtır. Gıda ile veya yiyeceksiz alınabilir. Ayrıca Xeljanz-XR (genişletilmiş salım) adı verilen günde bir kez 11 mg doz mevcuttur. Xeljanz tek başına alınabilir (yani monoterapi olarak kullanılabilir) veya metotreksat veya diğer biyolojik olmayan DMARD'larla birleştirilebilir. Xeljanz biyolojik ilaçlar ile kullanılmamalıdır.
JAK İnhibitör İlaçların Güvenliği
Güvenlik Xeljanz (tofacitinib) ile ilgili olarak değerlendirildiğinde, araştırmacılar biyolojik ilaçlarla karşılaştırılabilir olduğu sonucuna varmışlardır. Enfeksiyon riski, karaciğer fonksiyon testleri ile potansiyel anormallikler ve nötropeni (düşük seviyeli nötrofiller, bir tür beyaz kan hücresi), hiperlipidemi (kandaki artmış lipid veya yağlar) ve yüksek serum kreatinin riski vardır. tofacitinib kullanımı.
Bu ciddi yan etkilerin uyarılması için tofacitinib'in onaylanması ve etiketlenmesi kapsamında bir Kara Kutu uyarısı gerekliydi.
Baricitinib
Baricitinib , Ocak 2016'da FDA'ya bir NDA (Yeni İlaç Uygulaması) sunmak için ikinci JAK inhibitörüydü. FDA, Baricitinib için, ilaç üreticisi Lily ve Incyte tarafından sağlanan ek verilerin incelenmesine zaman tanımak için inceleme süresini uzattı. Ek veriler bir FDA Bilgi İsteğine yanıt olarak verilmiştir. Ek bilgi, orijinal NDA için önemli bir değişiklik olarak görülmekte ve inceleme dönemine 3 ay eklenmektedir.
Aralık 2016'da, Avrupa İlaç Ajansı İnsan Ürünleri için Tıbbi Ürünler Komitesi (CHMP), Avrupa Birliği'nde (AB) Olumiant (baricitinib) için bir pazarlama ruhsatı verilmesini tavsiye etti. Barisitinib, orta ila şiddetli aktif romatoid artriti olan ve yeterince yanıt vermeyen veya bir ya da daha fazla hastalığı modifiye eden anti-romatizmal ilaçlara (DMARD) tolerans gösteremeyen erişkinlerin tedavisi için önerildi.
Barisitinib, orta ila şiddetli romatoid artritin tedavisi için endike bir günlük JAK1 / 2 inhibitörüdür. Klinik çalışma verileri, daha önce tedavi görmemiş hastalarda ve diğer ilaçlara yakalanmayanlarda ağrı, yorgunluk, fiziksel işlev ve fiziksel sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde anlamlı iyileşme göstermiştir.
Bir kelime
Yinelemek gerekirse, JAK inhibitörleri biyolojik ilaçlar değil, küçük moleküllü DMARD'lar olarak sınıflandırılır. Birincil fark, JAK inhibitörlerinin hücre içinde (hücreler içinde) çalışması ve biyolojik ilaçların hücre dışı hedefleri (örneğin, hücrelerin yüzeyindeki reseptörler) olmasıdır. Ayrıca, JAK inhibitörleri oral ilaçlardır, biyolojikler ise enjekte edilebilir veya infüzyon yoluyla uygulanır.
Romatoid artritli kişilerin hepsinin tedaviye aynı tepki vermemesi nedeniyle, yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi ve sunulması önemlidir. Yukarıda ele alınan tofacitinib ve baricitinib ek olarak, hem JAB1 inhibitörleri hem de filgotinib ve ABT-494 kullanılarak klinik faz III çalışmaları devam etmektedir.
> Kaynaklar:
> Furst, Daniel E., MD. Romatizmal Hastalıklarda Biyolojik Ajanlar ve Kinaz İnhibitörlerine Genel Bakış. Güncel. 2 Şubat 2017'de güncellendi.
> McInnes, Iain B., PhD. Romatizmal Hastalıklarda Sitokin Ağları: Terapiye Etkileri. Güncel. 5 Kasım 2015'te güncellendi.
> Nakayamada, S. ve diğ. Romatoid Artrit Tedavisinde JAK İnhibitörlerinde Son Gelişmeler. BioDrugs. Ekim 2016.
> O'Shea, John J. ve diğ. Otoimmün Hastalıklarda Janus Kinaz İnhibitörleri. Romatizmal Hastalıkların Annals. Nisan 2013.
> Elf, Suzanne. FDA, Lilly ve Incyte'nin Artrit İlacı Üzerindeki Kararları Geciktirir. BiopharmaDIVE. 17 Ocak 2017.