Bilmeniz gereken birkaç ATO ilerlemesi
ATO veya trisenox olarak da bilinen arsenik trioksit, akut miyeloid lösemi ya da APL olarak bilinen akut miyeloid löseminin bir alt tipi için bir antikanser tedavisidir. Bu lösemi alt tipi ayrıca akut miyeloid löseminin “M3 alt tipi” olarak da adlandırılır.
Düşük ila orta dereceli risk APL'si olan yeni tanı alan hastaların tedavisinde ATO kullanan sonuçlar çok olumlu olmuştur.
Bu başarılar ayrıca, ATO'nun metastatik kolon kanseri ve beyin tümörü , glioblastoma multiforme gibi lösemi maligniteleri dahil olmak üzere APL dışındaki birçok kanserde potansiyel kullanımını araştıran bilimsel araştırmayı da teşvik etmiştir.
ATO, sıklıkla, akut promiyelositik löseminin tedavisinde kullanılan bir retinoid ajan olan all-trans retinoik asit (ATRA) ile birleştirilir. Retinoid bileşikleri, hücresel yaşam döngüleri üzerinde önemli etkilere sahip olmak için hücreler üzerindeki reseptörleri bağlayabilir. ATRA ve ATO'nun kombinasyonunun, yeni teşhis edilmiş akut promiyelositik lösemili (APL) standart riskli hastaların tedavisinde ATRA artı kemoterapiden daha üstün olduğu gösterilmiştir.
ATO Nasıl Çalışır?
ATO'nun etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.
İnsan promyelositik lösemi hücrelerinin laboratuar çalışmalarında, ATO, hücrelerin ortaya çıkmasında ve aynı zamanda DNA'da kırılmalarda değişikliklere neden olmuştur - her ikisi de apoptosis olarak bilinen bir işlemin veya programlanmış hücre ölümünün göstergesidir.
ATO ayrıca Pro-Miyelositik Lösemi / Retinoik Asit Reseptör-alfa (PML / RAR alfa) olarak adlandırılan bu promyelositik hücreler tarafından yapılan füzyon proteinine zarar verir. Füzyon proteinleri, ayrı proteinler için orijinal olarak kodlanan iki veya daha fazla genin birleşmesiyle oluşturulan proteinlerdir.
APL için ATO
ATO, aşağıdaki gibi bazı akut promiyelositik lösemi veya APL vakalarının tedavisinde kullanım için onaylanmıştır:
- ATO'nun, all-trans-retinoik asit veya ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı yeni, düşük ila orta risk APL'dir.
- Daha önceki tedavileri retinoid ve kemoterapiyi içeren insanlarda, relaps / refrakter APL, kanser hücrelerinde bazı genetik değişikliklerin varlığında (t (15; 17) translokasyon ve / veya pro-miyelositik lösemi / retinoik asit varlığı -reseptör-alfa (PML / RAR-alfa) geni.
Bir kişinin beyaz kan hücresi (WBC) sunumu sırasında veya APL'nin başlangıç değerlendirmesi ve teşhisi sırasında, bu APL risk gruplarını oluşturmak için sıklıkla kullanılır, böylece aşağıdaki kategoriler kullanılır:
- Düşük veya orta riskli APL = Başlangıç WBC sayısı ≤10.000 / microL;
- Yüksek riskli APL = Başlangıç WBC sayısı> 10,000 / microL.
ATO'nun 17 yaşına kadar olan çocuklarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. 5 yaşın altındaki çocuklar için veri yoktur ve büyük çocuklarda veriler sınırlıdır: bir analizde, 18 yaşın altındaki (5 ila 16 yaş arası) yedi hasta, tavsiye edilen 0.15 mg / kg dozunda ATO ile tedavi edilmiştir. kg / gün ve beş hasta tam bir yanıt verdi.
Diğer AML alt tiplerinin ATO'ya yanıt oranları incelenmemiştir. ATO ile çalışmalar devam etmektedir ve gelecekte kanserin tedavisinde bu ajan için çeşitli ek uygulamalar olabilir.
İndüksiyon Terapi Olarak ATO + ATRA
APL tedavisi diğer AML tiplerinden farklıdır. İndüksiyon olarak bilinen tedavinin ilk basamağı, remisyonu sağlamayı amaçlamakta ve daha fazla normal hücrelere büyümesi için, promyelositlerin APL anormal hücrelerini zorlamaktan ibarettir.
All-trans-retinoik asit veya ATRA, malignan promyelositleri nötrofillere olgunlaşmaya zorladığından, genellikle endüksiyon için kullanılan kemoterapi olmayan bir ilaçtır. A vitamini ile ilişkili bir bileşiktir. Bununla birlikte, tek başına, ancak, genellikle, remisyon uyandırma işini yapmak için yeterli değildir - yani, sadece ATRA ile remisyonlar, sadece birkaç ay süren, kısa ömürlü olma eğilimindedir .
Bu nedenle, ATRA genellikle APL'li insanlarda remisyon oluşturmak için diğer ajanlarla birleştirilir. Antrasiklin temelli kemoterapi ile kombine edilen ATRA, en kapsamlı klinik deneyim ve en büyük miktarda veri bulunan standart tedavidir.
Bununla birlikte, ATRA'nın (mevcutsa) ATRA ile standart antrasiklin temelli kemoterapi yerine kullanılması konusunda oldukça ilgi çekicidir. Başlangıçta, bu antrasikline dayalı kemoterapiyi tolere edemeyen insanlar için bir seçenek olarak görülmüştür. Bununla birlikte, son zamanlardaki klinik çalışma verileri, ATRA + ATO'nun kombinasyonunun, ATRA'yı kemoterapiyle birleştiren standart rejimlerden daha iyi olmasa bile, doğru hasta türlerinde iyi sonuçlar verebileceğini göstermektedir.
ATRA + ATO verilerinin çoğu, insanların düşük riskli APL ve orta riskli APL'ye sahip olduğu çalışmalardan gelmektedir; Yüksek riskli APL'li hastalarda ATRA + ATO'nun ATRA + kemo ile nasıl karşılaştırılabileceği hakkında daha az bilgi bulunmaktadır.
Konsolidasyon Tedavileri
Diğer AML tiplerinde olduğu gibi, APL'li hastalar başlangıç indüksiyonu tamamlandıktan sonra ek tedavi almak için devam ederler ve bu daha sonraki tedavi konsolidasyon tedavisi olarak bilinir.
Kullanılan spesifik ilaç rejimleri, kısmen, indüksiyon terapisi olarak hangi tedavilere verildiğine bağlıdır. Konsolidasyon terapilerinin örnekleri şöyledir:
- Birkaç döngü için Antrasiklin + ATRA (farklı döngülerde farklı antrasiklinler kullanılabilir)
- Antrasiklin + sitarabini en az 2 döngü
- Yaklaşık 75 gün boyunca 2 döngü için ATO, daha sonra 2 döngü için ATRA + antrasiklin
- Birkaç döngü için ATRA artı ATO
Bakım Terapileri
APL'li bazı hastalar için, konsolidasyonun en az bir yıl süreyle ATRA ile idame tedavisi takip edilebilir. Bazen düşük dozlarda kemirgen ilaçları 6-merkaptopurin (6-MP) ve metotreksat da verilir.
Diğer Hastalık Siteleri için ATO - Ön Araştırma
APL'nin tedavisinde ATO ile yapılan başarılar, diğer malignitelerin tedavisinde ATO'nun potansiyel rollerine bilimsel ilgiyi teşvik etmiştir.
Birçok durumda, araştırma, “test tüpleri ve hayvan çalışmaları” ile sınırlı olmakla birlikte çok başlangıçlıdır, ancak ATO'nun farklı hastalık sitelerinde ve ortamlarında keşfedilmesinin kendisi, dikkat çekici bir durumdur.
Bu farklı araştırma yönlerinin bir örneği aşağıdadır.
Kolon Kanserli Akciğer Metastazları
Evlatlık T hücre tedavisi, bağışıklık sisteminin kanser ve diğer hastalıklarla savaşmasına yardımcı olmak için kullanılan bir tedavidir. T hücreleri hastadan toplanır ve başarılı bir bağışıklık sistemi yanıtının olasılığını en üst düzeye çıkarmak için laboratuarda büyütülür ve daha sonra kansere karşı savaşmak için hastaya geri verilir.
Wang ve meslektaşlarının Oncotarget'ta yayınlanan bir hayvan çalışmasında, sitotoksik T hücreleriyle kombine edilmiş ATO, sinerjik bir etkiye ve akciğer kanseri metastaz modelinde uzun süreli hayatta kalma süresine sahipti. Wang ve araştırmacılar, evlatlık T hücresi terapisi ile elde edilen başarıların genellikle düzenleyici T hücrelerinin azalmasına bağlı olduğunu ve ATO'nun bu hücreleri tüketerek olumlu etkileri olabileceğini belirtmiştir.
Karaciğer kanserinden akciğer metastazları
ATO'nun APL'deki başarısı göz önüne alındığında, araştırmacılar ATO'nun karaciğer kanserinde benzer bir etkiye sahip olup olmadığını merak ettiler. Lu ve meslektaşlarının yaptığı bir rapora göre, ATO infüzyonlarının karaciğer kanserinde tümör büyümesini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Ek olarak, ATO'nun, kanserle ilgili kanser ağrılı karaciğer kanserinden akciğer metastazlarının tedavisinde etkili bir ilaç olduğu bildirilmiştir. Lu ve meslektaşları, çalışmaların, ATO'nun RhoC isimli bir proteini inhibe ederek karaciğer kanseri hücrelerinin invazyonunu ve metastazını inhibe edebileceğini ve RhoC ve onun “kuzen-molekülü” ezrin'in ATO'nun anti-tümör fonksiyonuna dahil olabileceğini gösterdiğini belirtmiştir. .
Bu nedenle, metastatik karaciğer kanseri hücrelerinin ATO tarafından inhibe edilmesinin mekanizmasını incelemeyi amaçlamışlardır. Ezrin ekspresyon paternlerini, ATO tedavisinden önce ve sonra gözlem pencereleri olarak kullandılar ve ATO tedavisinin, karaciğer kanserinde ezrin ekspresyonunu önemli ölçüde azaltabildiğini keşfettiler.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme veya GBM, hızlı büyüyen, agresif bir beyin tümörüdür. Bu, Ted Kennedy'nin hayatını ve Senatör John McCain'in 2017 yılında teşhis edildiği bir kanser türü.
Arsenik trioksitin, klinik olarak güvenli bir dozda (1–2 μM) GBM de dahil olmak üzere çok çeşitli katı tümörlerin büyümesini inhibe ettiği ancak geriletmediği bildirilmiştir. Yoshimura ve arkadaşları, düşük konsantrasyonlu (2 mcM) arsenik trioksitin, GBM hücrelerinin farklılaşmasına neden olabileceğini ve aynı zamanda, fare çalışmalarında kombinasyon halinde kullanıldığında diğer antikanser tedavilerinin etkisini artırabileceğini ve bunun yeni fırsatlar yaratabileceğini umduğunu belirtti. Gelecek GBM tedavileri için.
osteosarkom
Osteosarkom yaygın bir kemik kanseridir ve tedavi oranları son 25-30 yılda çok fazla hareket etmemiştir.
Otofaji denen bir süreç, hücrelerin sitoplazmasını temiz tutmak için, protein çökellerini ve hasarlı organelleri parçalayan ve yok eden hücrelerin lizozomlarına atıfta bulunur.
Otofaji modülasyonu osteosarkom için potansiyel bir tedavi stratejisi olarak kabul edilmiştir ve önceki çalışma ATO'nun belirgin bir anti-karsinojenik aktivite sergilediğini göstermiştir.
Wu ve meslektaşları geçtiğimiz günlerde ATO'nun deneysel insan osteosarkom hücrelerinde (hücre dizisi MG-63) otofaji aktivitesini artırdığını gösterdi. İlginç bir şekilde, otofajinin bloke edilmesi (ilaçlar veya genetik mühendisliği kullanılarak) ATO ile indüklenen hücre ölümünü azaltmış , bu da ATO'nun MG-63 hücrelerinde otofajik hücre ölümünü tetiklediğini düşündürmektedir.
Wu ve meslektaşları, “Birlikte ele alındığında, bu veriler, ATO'nun, ROS-TFEB yolağı aracılığıyla aracılık edilen aşırı otofajiyi indükleyerek osteosarkom hücresi ölümünü indüklediğini göstermektedir. Bu çalışma osteosarkomda yeni bir anti-tümör ATO tedavisi mekanizması sunmaktadır. ”
Bir kelime
Son otuz yılda, APL oldukça ölümcül bir hastalıktan son derece iyileştirilebilir bir hastalığa dönüştü. Bu ilerlemelerde ATRA, kemoterapi ve daha yakın zamanda ATO ile tedavi stratejilerinin etkili olduğu düşünülmektedir.
Bununla birlikte, bu ilerlemelerle, hala “huzursuz bölgeler” var. ATO + ATRA ile uzun dönemli verilerin şu ana kadar bildirilmiş olmasına rağmen, ATO'nun daha uzun süreli güvenliği ve etkinliği burada düşünülebilir. ATRA / ATO döneminde tercih edilen bakım terapileri olan başka bir huzursuz alan da olabilir.
> Kaynaklar:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, ve diğ. Tüm trans-retinoik asit, arsenik trioksit ve gemtuzumab ile tedavi edilen akut promiyelositik löseminin uzun dönem sonuçları. Kan 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Hepartoselüler karsinomda arsenik trioksitin ezrin ekspresyonu üzerindeki etkileri. Tıp (Baltimore). 2017 Eylül; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X ve diğ. Hepartoselüler karsinom tedavisi için arsenik trioksit ile birlikte locoregional tedavinin randomize klinik kontrol çalışması. Kanser . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, ve diğ. Kolon kanseri pulmoner metastaz modelinde arsenik trioksitin sitotoksik T hücreleriyle birlikte sinerjik antitümör etkisi. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109.609-109.618.