Kanserinizin Küçültülme olasılığını tahmin eden Biyomarkırları Keşfetmek
Kanserle savaşmak için bir kişinin kendi bağışıklık sistemini kullanma fikri yeni değildir, ancak bu kavramı tıbbi uygulamaya çevirmek, yokuş yukarı bir savaş olmuştur.
İyi haber şu ki, bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan ilaçların son başarısı ile, kanseri tedavi etmek için immünoterapi kullanımı yeniden canlandırılmıştır. Artık, daha fazla immün kontrol noktası inhibitörleri geliştirmenin yanı sıra, araştırmacılar bu tür ilaçlar için en iyi adayları daha iyi tanımlamak için yollar bulmaktadır.
Başka bir deyişle, uzmanlar bu tip immünoterapiden en çok hangi hastaların yararlanacağını, yani bu tedavinin sonucu olarak kanserinin büyük olasılıkla küçüleceği ya da hatta ortadan kaybolacağını bir araya getirmek istemektedir.
Cevaplar kolay değildir, bu nedenle bu ilerleyen araştırmanın temellerini anlamak için biraz zaman ayırmaya değer.
Immune Checkpoint Blockade'e yanıt: Biyomarkörler
Araştırmacılar, her hasta için hangi immünoterapilerin en etkili olacağını belirleme yollarını araştırıyorlar. İdeal olarak, bir onkolog (kanserin tedavisinde uzmanlaşmış bir doktor), bir kişinin kanser hücrelerini bir biyobelirteç (veya çoklu biyobelirteçler) için test etmek ister.
Bu biyobelirteçler, kişinin belirli bir immünoterapiye cevap verme olasılığını öngörebilirdi. Bu şekilde, zaman ve potansiyel yan etki potansiyeli, bu tür kanser hücresi için daha az etkili olduğu bilinen bir ilaç üzerinde harcanmaz.
Kişinin immün kontrol noktası inhibitörlerine yanıtını öngörmede yardımcı olabilecek üç kanser biyobelirteçleri arasında şunlar bulunur:
- PD-L1 ekspresyonu (bir tümör içindeki hücrelerin programlanmış ölüm-ligandı denen bir proteini eksprese edip etmediği 1)
- Mutasyonel yük (bir tümörün içindeki hücrelerin yüksek oranda genetik mutasyon taşıması)
- Uyumsuzluk onarım durumu (bir tümör içindeki hücrelerin uyumsuz veya yetersiz tamir mi olduğu)
Bu üç biyobelirteçleri daha ayrıntılı olarak inceleyelim.
Böylelikle, bir bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörünün neden bir kişi için değil de başka bir kişide çalışabileceğinin ardındaki bilimden biraz kavrayabilirsiniz.
PD-L1 İfadesi
PDL-1, bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen bir proteindir. Amacı, bağışıklık sistemini kanser hücrelerinin sağlıklı ya da “iyi” olduğunu düşünmek için kandırmaktır. Bu şekilde tümör, bir bağışıklık sistemi saldırısını önler - sinsi, ama sofistike ve kaçışçı bir taktiktir.
Ancak, şimdi PD-L1'i engelleyen ilaçlar var. Bu şekilde kanser, bağışıklık sistemi tarafından tespit edilir, çünkü kanser hücreleri maskesini yitirmiş, dolayısıyla konuşurlar. PD-L1'i engelleyen ilaçlar bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılır ve şunları içerir:
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1 blokları
- Bavencio (avelumab): PD-L1 blokları
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1'i engeller
Bu ilaçlar, mesane kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve Merkel hücre cilt kanseri gibi bir dizi farklı kanserin tedavisinde yararlı olmuştur.
Ayrıca PD-1'i bloke eden (PD-L1'e bağlanan ve ayrıca kanser hücreleri tarafından da eksprese edilebilen) immün kontrol noktası inhibitörleri vardır ve bunlar aşağıdakileri içerir:
- Opdivo (nivolumab): PD-1'i engeller
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1'i engeller
Araştırmalar, bu ilaçların melanom, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, böbrek kanseri, mesane kanseri, baş ve boyun kanserleri ve Hodgkin lenfoma gibi kanserlerin tedavisinde yararlı olduğunu göstermektedir.
Yukarıdaki ilaçlardan birine yanıt veren bir kişinin olasılığını belirleyen biyobelirteçleri araştırırken, araştırmacılar PD-L1 için kanser hücrelerini test etmeye başladılar. Gerçekten de, araştırmalar PD-L1 ekspresyonunun bir PD-L1 veya PD-1 bloke ediciye en yakın şekilde bağlanmış bir faktör olduğunu gösterirken, daha fazla araştırmanın yapılması gerekmektedir.
Başka bir deyişle, tek başına PD-L1 ekspresyonu, bir kişinin kanserinin yukarıda belirtilen ilaçlardan biri ile birlikte küçülüp küçülmeyeceğinin yeterli bir göstergesi olmayabilir. Mükemmel bir biyomarker değil, şimdiye kadar iyi bir tane.
Mutasyonel yük
Kanser hücreleri üzerindeki PD-L1 ekspresyonunun yanı sıra, araştırmacılar, bir tümörün mutasyonel yükü ve bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörüne cevabı arasındaki bağlantıyı araştırmışlardır.
Birincisi, mutasyonel bir yükün ne olduğunu anlamak için, bir mutasyonun ne olduğunu ve bunun kansere nasıl bir ilişki olduğunu anlamak zorundasınız.
Mutasyon Nedir?
Bir mutasyon, bir gen oluşturan DNA sekansındaki bir değişikliktir. Mutasyonlar kalıtsal olabilir (ebeveynlerinden aldıkları anlamına gelir) veya edinilebilir.
Edinilen mutasyonlarla birlikte mutasyon sadece somatik hücrelerde (vücuttaki tüm hücreler, ancak yumurta ve sperm hücreleri) bulunur, bu yüzden sonraki nesle aktarılamazlar. Edinilmiş mutasyonlar güneş hasarı veya sigara içimi gibi çevresel faktörlerden veya bir hücrenin DNA'sının kendisini kopyaladığında (çoğaltma olarak adlandırılan) oluşan bir hatadan kaynaklanabilir.
Normal hücrelerde olduğu gibi, kazanılmış mutasyonlar da kanser hücrelerinde ortaya çıkar ve bazı kanser türleri diğerlerinden daha yüksek mutasyon oranlarına sahiptir. Örneğin, çok sayıda somatik mutasyona sahip iki kanser tipi, akciğer kanserine , sigara dumanına maruz kalmadan ve güneşe maruz kalmaktan kaynaklanan melanomdur .
Yüksek Mutasyon Yükü Nedir?
Yüksek oranda somatik mutasyona (daha yüksek mutasyonel yük) sahip tümörlerin, immün kontrol noktası inhibitörlerine, daha düşük genetik mutasyon oranlarına sahip tümörlere kıyasla daha fazla yanıt verebileceğini ileri süren araştırmalar vardır.
Bu mantıklıdır çünkü daha fazla mutasyonla, bir tümör teorik olarak kişinin bağışıklık sistemi için daha tanınabilir olacaktır. Diğer bir deyişle, tüm bu gen dizisi anormallikleriyle gizlemek zor.
Aslında, bu yeni gen dizileri, neoantijenler olarak adlandırılan yeni tümöre özgü proteinler yaratır. Bu bağışıklık sistemi tarafından umutlu bir şekilde tanınan ve saldırıya uğramış olan (immün yanıtı provoke ettikleri için immünojenik kanser neoantijenleri olarak adlandırılan) bu neoantijenlerdir.
Uyumsuzluk Onarım Durumu
İnsan vücudu, hücre replikasyonu sırasında yapılan DNA hatalarını sabitlemek için sabit bir onarım işleminden geçer. DNA hatalarını onarmak için bu süreç uyumsuzluk onarım denir.
İmmün kontrol noktası inhibitörleri araştırması, bir bireyin uyumsuzluk onarımının, kişinin immünoterapiye yanıtını öngörmek için kullanılabileceğini ortaya koymuştur. Spesifik olarak, yanlış uyumsuz onarımı olan tümörler (yanlış eşleşme onarım geninin her iki kopyası mutasyona uğramış veya susturulmuş demektir) DNA hatalarını onaramaz.
Kanser hücrelerinin DNA hasarını onarabilme kabiliyeti azalmışsa, bağışıklık sistemi tarafından tanınmasını sağlayan birçok mutasyon biriktirebilir. Başka bir deyişle, normal (kansersiz) hücrelerden daha farklı görünmeye başlarlar.
Araştırmalar, uyumsuzluk-onarım eksikliklerine sahip kanserler, kan dolaşımını tümöre girmek için bırakmış çok sayıda beyaz kan hücresi içerdiğini göstermektedir - bu, güçlü bir bağışıklık yanıtının bir işareti ve bu kanserin immünoterapiye karşı çok daha hassas olduğuna işarettir.
Bu, küçük beyaz kan hücresi tümörü infiltrasyonu gösteren, yanlış eşleşme onarımı uzmanlık kanserlerinin aksine.
Kanser ve Bağışıklık Sistemi: Karmaşık Etkileşim
Kontrol noktası proteinlerini hedef alan immünoterapilerin ortaya çıkması, kanseri tedavi eden ve sürdürenlere heyecan ve umut getirdi. Ancak PD-L1 ekspresyonunun kusurlu biyobelirteçleri dikkate alındığında, diğer güvenilir biyobelirteçlerin tanımlanması ve araştırılması gerekir. Mutasyon yükü ve DNA onarım uyumsuzluğu büyük bir başlangıç olsa da, testlerin hala hastalarda kullanım için doğrulanması gerekir.
Bununla birlikte, bir kişinin belirli bir immünoterapiye cevap verme şansını belirlemek, çok sayıda veri tipinin bir analizinden (tümörün genetik profili) bahsedecektir.
Bir kelime
Son bir notta, burada sunulan karmaşık detaylarla çok fazla uğraşmamak önemlidir.
Aksine, lütfen umut verici ve aşırı heyecan verici, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin sadece belirli tip ve kanser aşamalarını tedavi etmek için FDA onaylı olduğunu anlayın. Sizin ya da sevdiklerinizin cevabı olabilir ya da olmayabilirler, ancak kanser için yeni tedavilerin geliştirilmesinde muazzam bir ilerleme gösterdiler. Her iki şekilde de, umutlu kalın ve esnek yolculuğunuza devam edin.
> Kaynaklar:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Kanser immünoterapisi: Kanserin sonunun başlangıcı? BMC Med . 2016 5 Mayıs; 14: 73.
> Le Dt ve diğ. Uyumsuzluk-onarım eksikliği olan tümörlerdeki PD-1 blokajı. N Eng J Med . 2015 Jun 25, 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV ve diğ. Kanserde immünoterapiye yanıtı öngörmek için biyobelirteçlerin doğrulanması: Cilt 1 - analitik ve analitik doğrulama. J Immunother Cancer . 2016 Kasım 15; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. DNA hasarı ve immünoterapi yanıtının biyobelirteçleri. Kanser Discov . 2017 Temmuz; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Kanser immünoterapisinin prensipleri. Atkins MB, ed. Güncel. Waltham, MA: UpToDate Inc.