Vücudun farklı beyaz kan hücreleri vardır. Bir tür, lenfosit , iki ana tipte gelir: B-hücresi ve T-hücresi. Burada, kanser tedavisi bağlamında, esas olarak bu ikinci tip T hücresi ile ilgileniyoruz.
Peki, kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücre tedavisi nedir? Kısacası, kendi T hücrelerinizdeki kanseri tanımaya ve saldırmaya daha iyi olacak şekilde genetik olarak programlayan son teknoloji bir terapi.
Araştırılan çok sayıda immünoterapiden biridir . Bu tür bir terapinin arkasındaki biyoteknoloji ile ilgileniyorsanız, CAR T-hücre terapisinin nasıl çalıştığına dair daha detaylı bir açıklama bu bakış açısını sunar.
Burada, bu “yaşayan terapiler” ve T hücrelerinden (vücudunuzun “bağışıklık sistemi askerlerinden”) sorumlu olan diğer benzer tedaviler, tümör hücrelerini tanıyarak ve saldırarak kanserle savaşmaktır. Vücudunuzun T hücrelerini kullanan bazı kanser tedavileri zaten onaylanmıştır ve diğerlerinin çok yakında takip etmesi beklenmektedir.
Bağışıklık Bazlı Tedavilerle Yol Açma
Kanserle savaşmaya çalışmak için vücudunuzun bağışıklık sistemi ile tinkering tamamen yeni değil. Aslında, FDA onayı almış olan bu tür tedavilere (T hücre yanıtına odaklanan) örnekler vardır: örneğin sipuleucel-T, ipilimumab ve blinatumomab.
tedavi | Kanser Türü | Bağışıklık sistemi eylemi |
Sipuleucel-T (Kanıtlanmış) | İleri prostat kanseri vakaları |
|
Ipilimumab (Yervöy) | Bazı malign melanom cilt kanseri vakaları |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Yetişkinlerde ve çocuklarda relaps veya refrakter B hücresi öncüsü akut lenfoblastik lösemi (ALL) |
|
Bunlardan biri olan sipuleucel-T, bir T-T hücresi terapisine çok benzemektedir, çünkü ilk önce kan dolaşımından tek tek toplanan ve daha sonra laboratuarda işlenen bağışıklık hücrelerini kullanır; aktive olurlar ve tümör hücrelerine daha duyarlı olurlar, daha sonra tedavi olarak kan dolaşımına geri gönderilirler.
Sipuleucel-T, “otolog bir aşı” ya da bir “otolog hücresel immünoterapi” olarak kabul edilir, ancak immün hücreler, tümör hücrelerine cevap vermek üzere genetik olarak manipüle edilmek yerine, yanıt vermek üzere eğitildiği için bir CAR T hücresi tedavisi değildir. .
İmmün kontrol noktası inhibitörleri, örneğin ipilimumab (bağışıklık sistemi), bağışıklık sisteminizi bağışıklık sisteminizi kansere karşı güçlendirmeye çalışmak için vücudunuzun bağışıklık sistemine “frenlerin uygulanması” veya “gaz pedalına çarpma” gibi çeşitli mekanizmalarla çalışır. Ipilimumab, bu şekilde çalışan bir ilacın sadece bir örneğidir. Bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörünün bir başka örneği, PD-1 olarak adlandırılan T hücreleri için bir "açma-kapama anahtarını" hedefleyen pembrolizumab'dır (Keytruda).
CAR-T Hücre Tedavileri: Doğru “Yaşayan İlaçlar”
Bununla birlikte, CAR-T hücre terapileri açıkça kendi ayrı bir varlıklarıdır. T-hücreleri vücudunuzdan alınır, genetik olarak tümör hücrelerini daha iyi tanımak ve öldürmek üzere programlanır ve daha sonra yaşam terapisi olarak yeniden ortaya çıkar. Hücreler 21 gün içinde geliştirilebilir ve çoğaltılabilir ve daha sonra kan dolaşımına geri gönderilebilir.
CAR T-hücresi tedavisi, diğer tedavileri denemeden önce, en azından şu anda değil, kullanılacak tedavi şekli değildir. Bu yeni tedaviler genellikle, geç evre hastalığı olan hastalar için, cerrahi, kemoterapi ve radyasyon terapisi de dahil olmak üzere geleneksel kanser tedavilerinin çoğu zaman sınırlı etkinlik sundukları talihsiz durumdan kaynaklanmaktadır.
Dolayısıyla, şimdiye kadar, CAR-T hücre terapileri, tedaviler ABD'de araştırmacı olarak kabul edildiğinden, ancak klinik çalışmalara kaydolan hastalar için mevcuttu, ancak bu yakında değişebilir. CAR-T hücre terapileri, 2017-2018 yılları arasında FDA onaylı ve klinik çalışmaların dışında kullanılabilir hale gelebilir.
Klinik olarak geliştirilmekte olan bazı önemli adayların kısa bir listesi aşağıdadır.
CTL019 (tisagenlecleucel) tarafından Novartis
CTL019, CD19'a özgü bir kimerik antijen reseptörü (CAR) bazlı T hücresi terapisidir.
Bir önceki cümleyi paketleyerek başlayalım: CD19 B-hücreleri adı verilen bazı bağışıklık hücreleri üzerinde bir moleküldür ve bu hücreler bazı lösemi ve lenfoma türlerinin kaynağı olabilir.
Tek bir CTL019 dozu, uzun remisyonlar getirdi ve muhtemelen tedavi seçeneklerinin tükenmekte olan çalışmalarındaki hastalara skorlarını (henüz bilmiyoruz) iyileştirdi.
İşte şu anda CTL019'un şu anda göz önünde bulundurulduğu bir hastalıktır.
- CTL019, relaps / refrakter diffüz büyük B-hücreli lenfoma (DLBCL) olan erişkin hastaların tedavisi için FDA Atılım Terapi tanımını aldı. (Lenfomalar genellikle iki temel gruba ayrılırlar: Hodgkin ve non-Hodgkin. En yaygın non-Hodgkin lenfoma tipi DLBCL'dir).
- CTL019, B-hücre akut lenfoblastik lösemili (ALL) relaps veya refrakter pediatrik ve genç erişkin hastaların tedavisi için de onaylanmıştır.
CTL019, FDA'nın Onkolojik Uyuşturucu Danışma Komitesi'nden oybirliğiyle onay aldı. Novartis, pediatrik ve genç erişkin hastalarda CTL019'un relaps veya refrakter B hücresi ALL tedavisine onay verilmesini amaçlamaktadır. Lösemi bir numaralı çocukluk kanseridir ve ALL, çocukluk kanserlerinin yaklaşık yüzde 25'inden sorumlu olan en yaygın formdur. B-hücresi TÜM ve T-hücresi TÜM dahil olmak üzere farklı TÜM türleri vardır ve alt türleri kendi prognozlarını taşıyabilir.
CTL019 şu anda öncelikli inceleme aşamasındadır ve zamanında onay, ilk CAR-T hücresi tedavisinin mevcut olmasını sağlayacaktır. CAR T hücresi tedavisi sadece löseminin standart tedaviye cevap vermediği az sayıda çocuk ve genç erişkin için mevcut olacaktır. Bu hastalar genellikle kötü bir prognoza sahiptir, ancak yaklaşık bir düzine ülkede tedaviyi test eden çok önemli bir çalışmada hastaların% 83'ü remisyona girmiştir. Bir yıl sonra, üçte ikisi kaldı.
Tedavi sadece lösemik B hücrelerini değil aynı zamanda sağlıklı, mikropla mücadele çeşitliliğini de ortadan kaldırdığı için, hastaların enfeksiyondan korunmak için tedaviye ihtiyacı vardır. Koruyucu önlem olarak birkaç ayda bir immün globülin infüzyonu alırlar.
En sık görülen yan etkilerden biri sitokin salgı sendromu olarak adlandırılır ve bu da yüksek ateş ve grip benzeri semptomlara neden olur; bu da bazı durumlarda hastanın yoğun bakımda sona ereceği kadar tehlikeli olabilir. Diğer önemli endişe nörotoksisitedir, bu da geçici karışıklık veya ölümcül beyin şişmesi ile sonuçlanabilir.
Hasta güvenliğini sağlamaya çalışmak için, Novartis, mümkün olduğunca yaygın ve agresif bir şekilde itti. Bunun yerine şirket tedaviyi uygulamak için 30 ila 35 tıp merkezi belirleyecektir. Birçoğu klinik denemede yer aldı ve hepsi kapsamlı bir eğitim aldı.
Kite Pharma tarafından Axicabtagene Ciloleucel
California, Santa Monica'da bulunan Kite Pharma, CAR ve T hücresi reseptör mühendisliği hücre terapilerine odaklanan bir şirkettir. Uçurtma refrakter agresif non-Hodgkin lenfoma (NHL) olan hastaların tedavisinde ABD'de öncelikli olarak gözden geçirilmiş olan axicabtagene ciloleucel adında bir CAR T hücresi tedavisi geliştirmektedir. Refrakter agresif NHL'si olan hastalar altı aydan beri hayatta kalma şansı sadece yüzde 50 ile korkunç bir prognoza sahiptir. Bu, bu hastalar için acil tıbbi ihtiyacın altını çizmektedir.
CTL019 gibi, axicabtagene ciloleucel ayrıca B-hücresi lenfomalarının ve lösemilerin hücre yüzeyinde eksprese edilen bir antijen olan CD19'u hedefler. Hastanın T hücreleri, antijen CD19'unu hedeflemek için kimerik bir antijen reseptörü (CAR) eksprese edecek şekilde tasarlanmıştır.
İlaç geliştirme ve onaylama sürecinde, axicabtagene ciloleucel CTL019'unkine benzer bir profile sahiptir, çünkü B-hücresi kökenli malignitelere odaklanır, fakat B hücresi TÜM klinik gelişiminin bir parçası gibi görünmemektedir. şu anda.
Axicabtagene ciloleucel'in şu anda göz önünde bulundurulduğu hastalıklar aşağıda sıralanmıştır:
- Axicabtagene ciloleucel, ABD FDA ve Öncelikli İlaçlar (PRIME) düzenleyici desteği ile diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL), transforme foliküler lenfoma (TFL) ve primer mediastinal B-hücreli lenfoma (PMBCL) için Atılım Terapisi Belirleme statüsü verilmiştir. AB'de DLBCL.
FDA tarafından bir Çığır Açıcı Terapi olarak kabul edilmesi, ZUMA-1 Faz 2 çalışmasından elde edilen verilerle desteklenerek, tek bir aksikabtajen ciloleucel infüzyonu (82) ile kaydedilen birincil cevap noktası (ORR) ile karşılaştı (p <0.0001). Medyan 8,7 aylık takipte hastaların yüzde 44'ü devam eden bir cevaba sahipti ve bu da hastaların% 39'unun tam yanıtta (CR) olduğunu gösterdi.
Yaygın yan etkiler arasında enfeksiyonla savaşan ve kanın pıhtılaşmasına yardımcı olan sağlıklı hücrelerin tükenmesi sayılabilir. CTL019'da olduğu gibi, en sık görülen yan etkilerden biri sitokin salgı sendromu olarak adlandırılır, bu da yüksek ateş ve grip benzeri semptomlara neden olur, bu da bazı durumlarda hastanın yoğun bakımda sona ereceği kadar tehlikeli olabilir. Ensefalopati geçici karışıklık veya potansiyel olarak ölümcül beyin şişmesi ile sonuçlanabilir. Hastalık progresyonu nedeniyle değil, iki olgunun, axicabtagene ciloleucel ile ilişkili olduğu düşünülen kayıt dönemi boyunca üç ölüm vardı. Yine, bu ilaçların klinik gelişiminin dikkatle ilerlemesi bekleniyor.
GoCAR-T, Bellicum Pharmaceuticals tarafından Katı Tümörler Adayı
Houston, Texas merkezli Bellicum Pharmaceuticals, Inc., BPX-601 (GoCAR-T adayı, etkinliği arttırmak için özel iMC aktivasyon anahtarı ile tasarlanan katı fazlar için, faz I) ve BPX-701'i içeren ilaç adaylarına sahiptir. - CaspaCIDe güvenlik şalteri, faz I) ile tasarlanmış katı tümörler için -affinity TCR adayı.
Peki, tüm bunlar ne anlama geliyor? Esasen, bu grup, T-hücresi yanıtı üzerinde daha fazla kontrol sağlamak için Klinisyenin T hücresi teknolojisinin rafine edilmesi üzerinde çalışmaktadır. GoCAR-T hücreleri, hem kanser hücrelerine hem de rimidükid adı verilen bir maddeye maruz kaldıklarında sadece tam olarak aktive olacak şekilde tasarlanmıştır. Bu nedenle, ideal olarak, klinisyen rimidükid uygulamasının zamanlamasını ayarlayarak CAR-T hücrelerinin aktivasyon derecesini kontrol edebilecektir, ancak hücre öldürülmesi hala tümöre bağlı bir şekilde ortaya çıkacaktır.
Diğer Adaylar
Juno, şu anda CD19'u hedefleyen bir CAR-T hücresi ürünü olan JCAR017'ye odaklanan bir şirkettir. Juno, NHL için 2018 kadar erken bir zamanda JCAR017'yi piyasaya sürmek istiyor. Şirket bu çabalarda Celgene ile ortaklık kurdu.
ZIOPHARM Onkoloji, CD19'a özgü bir ürüne sahiptir ve relaps / refrakter akut miyeloid lösemi (AML) için CD33'e özgü bir CAR T hücresi tedavisi üzerinde çalışmaktadır. NantKwest, kanser, bulaşıcı hastalıklar ve enflamatuar hastalıkları tedavi etmek için doğal öldürücü (NK) hücreleri kullanmaya odaklanmış bir immünoterapi şirketidir.
Şirketin NK hücre tabanlı platformu, kanser veya enfekte olmuş hücrelere karşı üç farklı etki şekliyle hücre ölümünü indüklemek üzere tasarlanmıştır; aktive NK hücreleri (aNK) kullanılarak doğrudan öldürme; haNK'leri kullanarak antikor aracılı öldürme ve taNK'leri kullanarak hedeflenmiş aktif öldürme.
Bir kelime
CAR-T hücre tedavisinin erken sonuçlarından bazıları çok heyecan verici olmuştur ve daha önce hiç bu kadar seçeneği olmayan hasta gruplarına yeni tedaviler sunmaktadır. Bununla birlikte, bu tedavileri mümkün olan en az miktarda toksisite ile mümkün olduğunca etkili hale getirmek için de birtakım arızalar ve hatalar olmuştur.
Araştırmacılar, bu tedavilerde kullanılan bağışıklık yanıtı ve hedeflenen maligniteler üzerindeki etki hakkında daha fazla şey öğrendikçe, risklerin ve faydaların daha net bir resmi ortaya çıkmalıdır.
> Kaynaklar:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. T hücre tabanlı kanser immünoterapisinde güncel gelişmeler. İmmünoterapi . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G ve diğ. CD19 yönetimli CAR T hücresi tedavisine yanıt veren bireylerde uzun ömürlü plazma hücrelerinin ve humoral bağışıklığın sürmesi. Kan. 2016; 128 (3): 360-370.
> Uçurtma, Axicabtagene Ciloleucel için ABD Gıda ve İlaç Dairesi Öncelik İncelemesini aldı. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Temmuz 2017'de erişildi.
> Morris EC, Stauss HJ. Hematolojik maligniteler için T hücre reseptör gen tedavisini optimize eder. Kan 2016; 127 (26) 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Hematolojik maligniteler için CD19 hedefli CAR T hücre terapileri: günümüze kadar olan klinik sonuçları yorumlamak. Kan 2016; 127 (26) 3312-3320.