PCSK9 inhibitörleri söz veriyor, ancak daha fazla bilgiye ihtiyacımız var.
Yeni bir anti-kolesterol ilacı sınıfı - PCSK9 inhibitörleri - kardiyoloji topluluğu içinde çok fazla vızıltı yaratıyor ve çeşitli raporlar bu yeni ilaçların statin almakta güçlük çeken hastalar için harika bir alternatif olabileceğini gösteriyor. İlk iki PCSK9 inhibitörü — Repatha (evolucumab) ve Praluent (alirocumab) - 2015 yılında kullanım için onaylandı.
PCSK9 inhibitörü ilaçlar gerçekten kolesterol düşürmede büyük bir atılımı temsil edebilir.
Bununla birlikte, uzun vadeli güvenlik ve etkinliği henüz tam olarak oluşturulmamıştır. Bu ve onların çok yüksek maliyeti, çoğu doktor hala klinik tıpta uygun yerlerinden emin değiller.
PCSK9 İnhibitörleri Nasıl Çalışır?
Bu ilaçlar karaciğerde "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) olarak adlandırılan kolesterol düzenleyiciyi inhibe eder. Karaciğer hücrelerinin yüzeyi, dolaşımdaki LDL parçacıklarını ( LDL kolesterol içeren) bağlayan ve bunları kandan ayıran LDL reseptörleri içerir. Hem LDL partikülleri hem de LDL reseptörleri daha sonra LDL partiküllerinin parçalandığı karaciğer hücrelerine taşınır. LDL reseptörleri daha sonra daha LDL partiküllerini "yakalayabilecekleri" karaciğer hücrelerinin yüzeyine geri döner.
PCSK9, LDL reseptörlerine de bağlanan düzenleyici bir proteindir. PCSK9 tarafından bağlanan LDL reseptörleri hücre yüzeyine geri dönüştürülmez, bunun yerine hücrenin içine ayrılır.
Bu nedenle, PCSK9 karaciğerin LDL kolesterolü kan dolaşımından kaldırma yeteneğini sınırlar. PCSK9'u inhibe ederek, bu yeni ilaçlar karaciğerin LDL kolesterolü kaldırma ve LDL kan seviyelerini azaltma yeteneğini etkili bir şekilde geliştirir.
Yüksek doz statin tedavisine bir PCSK9 inhibitörü eklendiğinde, LDL kolesterol seviyeleri rutin olarak 50 mg / dL'nin altında ve sıklıkla 25 mg / dL veya daha az sürülür.
PCSK9 İnhibitörleri
2000'li yılların başında PCSK9 düzenleyici protein keşfedildiğinde, bilim adamları bu proteini inhibe etmenin LDL kolesterol seviyelerinin önemli ölçüde azalmasıyla sonuçlanacağını hemen fark etmişlerdir. İlaç şirketleri PCSK9 inhibitörlerini geliştirmek için anında bir yarış başlattı.
Dikkat çekici bir şekilde, bu ilaçlardan ikisi klinik çalışmalarda geliştirilmiştir ve test edilmiştir: Evolucumab (Amgen tarafından geliştirilen Repatha) ve alirocumab (Sanofi ve Regeneron tarafından geliştirilen Praluent). Bu ilaçların her ikisi de sadece PCSK9 üzerinde etkili olacak şekilde tasarlanan monoklonal antikorlar ve (teorik olarak en azından) başka hiçbir yerde bulunmaz. Her ikisi de subkutan enjeksiyonla (insülin tedavisi gibi) uygulanır ve ayda bir veya iki kez verilir.
PCSK9 İnhibitörleri ile Klinik Araştırmalar
Bu yeni ilaçların güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış evolucumab (OSLER çalışmaları) ve alirocumab (ODYSSEY denemeleri) ile erken klinik çalışmalar yapıldı.
Bu denemelerde, kolesterol düzeyleri tedavi edilmesi zor olan 4500'ün üzerinde hasta bu ilaçlardan birini veya diğerini aldı. Hastalar, bir statin ilacı ile birlikte bir PCSK9 inhibitörü veya tek başına bir statin ilacı almak üzere randomize edildi. Hiçbir hastaya sadece PCSK9 inhibitörü ile tedavi edilmediğini unutmayın .
Tüm çalışma katılımcıları statin aldı.
Tüm bu çalışmalarda elde edilen sonuçlar benzerdi - bir PCSK9 inhibitörü alan hastalarda, bir statin ile tek başına tedavi edilen kontrol gruplarına kıyasla, yaklaşık olarak LDL kolesterolü azaltıldı. Bu erken çalışmalar, kardiyovasküler sonuçlardaki gelişmeleri ölçmek için özel olarak tasarlanmamıştır, ancak PCSK9 inhibitörü almak için randomize edilmiş insanlarda gözlenen sonuçlar umut vericidir.
2016'nın sonlarında GLAGOV çalışması, koroner arter hastalığı (KAH) olan ve evolocumab artı bir statin veya statin ile tek başına tedaviye randomize edilen 968 kişide, evolocumab alanların (ortalama olarak) hacimde yüzde 1'lik bir düşüş yaşadığını gösterdi. aterosklerotik plakların - oldukça olumlu sonuç.
Bir PCSK9 inhibitörü olan FOURIER çalışmasının klinik sonuçlarını değerlendirmek için tasarlanan ilk büyük çalışma, 2017'nin başlarında yayınlandı. Bu büyük çalışma, KAH ile 27.000'den fazla insanı kaydettirdi ve tekrar tek başına bir statin'e karşı evolocumab artı bir statin almak üzere randomize etti. Ortalama 22 aylık takip süresinden sonra, evolocumab grubundaki klinik sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde olsa da, sadece ılımlı bir düzeye kadar anlamlı olarak iyileşmiştir. Özellikle, kalp krizi riski yüzde 1.5, invaziv medikal tedaviye ihtiyaç riski de yüzde 1,5, inme riski ise yüzde 0,4 oranında azalmıştır. Ölüm insidansı önemli ölçüde azalmadı. Klinik yararın büyüklüğünün, daha uzun takip süreleriyle iyileşmesi muhtemel olsa da, durumun belirli bir şekilde belgelenmesi birkaç yıl daha sürecektir.
PCSK9 İnhibitörleri ile Yan Etkiler
PCSK9 inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların çoğunun en azından bazı yan etkileri vardı - özellikle de enjeksiyon bölgesinde cilt reaksiyonları, ancak advers reaksiyonlar ayrıca kas ağrısı ( statinlerin kas yan etkilerine benzer) ve nörokognitif problemleri (özellikle, amnezi ve hafıza bozukluğu). İlk çalışmalarda bu son yan etki, bir PCSK9 inhibitörüne randomize edilen hastaların yaklaşık olarak yüzde 1'inde görülmüştür.
Bilişsel problemlerin insidansı düşük iken, bazı uyarı bayraklarını gündeme getirmiştir. FOURIER çalışmasının bir alt çalışmasında, tek başına statin alan kişilerle karşılaştırıldığında, evolocumab alan ve statin alan kişiler arasında bilişsel işlevde anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, kolesterol düzeylerinin uzun bir süre boyunca çok düşük seviyelere çekilip geçirilmesinin, hangi ilaçların kullanıldığına bakılmaksızın, bilişsel gerileme riskini artırabileceği sorusu halen devam etmektedir. Yine, bu önemli soruda daha iyi bir ele almak için daha uzun süreli takip gerekmektedir.
Perspektifte PCSK9 İnhibitörleri
PCSK9 inhibitörleri gerçekten de kolesterolün tedavisinde ve kardiyovasküler riskin azaltılmasında büyük bir atılım olarak ortaya çıkabilir. Ancak, birçok kardiyolog tarafından dile getirilen coşkuya rağmen, şu an için işleri doğru bir şekilde tutmalıyız.
Birincisi , bu yeni ilaçlarla yapılan kardiyovasküler sonuçlar önemli ölçüde iyileşmişken (nispeten kısa süreli çalışmalarda), şimdiye kadar elde edilen iyileşmenin büyüklüğü çok büyük değildir. Bu ilaçların ne kadar fayda sağladığını ve özellikle de sonunda uzun süreli bir mortalite avantajı sağlayıp sağlayamayacaklarını görmek için daha uzun süreli takip gereklidir.
İkincisi , tüm modern “tasarımcı ilaçlar” (spesifik bir moleküler hedef için özel olarak üretilmiş ilaçlar) gibi, PCSK9 inhibitörleri çok, çok pahalıdır. En azından ilk yıllardaki kullanımları, kesinlikle çok yüksek risk altında olan ve ailesel hiperkolesterolemisi olan insanlar gibi statinlerle riski önemli ölçüde azaltılamayan kişilerle sınırlı olacaktır.
Üçüncüsü , bu ilaçlar statin tedavisinin bir alternatifi olarak konuşulurken, bugüne kadar yapılan klinik çalışmaların statinler yerine değil, statinlere ek olarak kullanıldığını dikkatle not etmeliyiz. Bu nedenle, bizler, gerçek statin yerine geçebilecek nitelikte olup olmadıklarını bize bildirecek hiçbir klinik veriye sahip değiliz.
Dördüncüsü , PCSK9 ilaçlarının güvenlik profili şimdiye kadar umut verici görünüyor, ancak açık sorular var; özellikle kolesterolün uzun bir süre boyunca ultra-düşük seviyelere sürülmesinin özellikle bilişsel işlev açısından en azından kısmen tersine dönebileceği hususu olabilir.
> Kaynaklar:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T ve diğ. Statin ile Tedavi Edilen Hastalarda Evolocumab'ın Koroner Hastalığın Progresyonu Üzerine Etkisi. GLAGOV Randomize Klinik Deneme. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, ve diğ. Lipidlerin ve Kardiyovasküler Olayların Azaltılmasında Alirocumab'ın Etkinliği ve Güvenliği. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatin MS, Giugliano RP, Keech AC ve diğ. Kardiyovasküler Hastalığı Olan Hastalarda Evolocumab ve Klinik Sonuçlar. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatin MS, Guigliano RP, Wiviott SD ve diğ. Lipidlerin ve Kardiyovasküler Olayların Azaltılmasında Evolocumabın Etkinliği ve Güvenliği. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Taş NJ, Lloyd-Jones DM. LDL kolesterol düşürücü iyidir, ama nasıl ve kimler? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.