Jakafi, farmakolojide bir gelişme paradigmasıdır.
Sadece hastalık mekanizmalarını daha iyi anlamamıza değil, aynı zamanda yeni keşfedilen ilaçlarla bu mekanizmaların nasıl hedeflenebileceğine de değineceğiz. Örneğin, Jakafi (ruxolitinib) polisitemi vera tedavisinde ilk FDA onaylı ilaç olmuştur ve enzimler Janus Associated Kinase 1 (JAK-1) ve Janus Associated Kinase 2 (JAK-2) inhibe ederek çalışır.
Diğer hücresel değişimlerle birlikte, bu enzimler polisitemi veralı insanlarda saman çekmeye gider.
Polisitemi Vera Nedir?
Polisitemi vera nadir görülen bir kan bozukluğudur. Genellikle daha sonraki yaşamlarında (60'lı yaşlarda) ortaya çıkan ve sonuçta etkilenen tüm insanların üçte birinde tromboza (düşünce felci) neden olan sinsi bir hastalıktır. Hepimizin bildiği gibi, inme ölümcül olabilir, bu nedenle PV teşhisi oldukça ciddidir.
PV'nin nasıl çalıştığının öyküsü kemik iliğinde başlar. Kemik iliğimiz kan hücrelerimizi yapmaktan sorumludur. Vücudumuzdaki farklı tipte kan hücrelerinin farklı rolleri vardır. Kırmızı kan hücreleri, dokular ve organlarımıza oksijen iletir, beyaz kan hücreleri enfeksiyonla savaşmaya yardımcı olur ve trombositler kanamayı durdurur. PV'li kişilerde, çoklu kan hücrelerinin, beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin fazla üretimi ile sonuçlanan, multipotansiyel hematopoietik hücrelerde bir mutasyon vardır. Başka bir deyişle, PV'de kırmızı kan hücrelerine, beyaz kan hücrelerine ve trombositlere farklılaşan progenitör hücreler aşırı hızda atılır.
Çok fazla bir şey iyi değildir ve PV durumunda, çok sayıda kan hücresi kan damarlarımızı parçalayabilir ve aşağıdakiler dahil her türlü klinik soruna neden olabilir:
- baş ağrısı
- zayıflık
- pruritis (sıcak duş veya banyodan sonra klasik olarak ortaya çıkan kaşıntı)
- baş dönmesi
- terlemek
- tromboz veya aşırı kan pıhtılaşması (Kan pıhtıları arterleri tıkayabilir ve felç, kalp krizi ve pulmoner emboliye neden olabilir veya karaciğeri besleyen ve böylece karaciğerin zarar görmesine neden olan portal ven gibi damarları tıkayabilir.)
- kanama (Çok sayıda kan hücresi - birçoğu hatalı trombositler - kanamaya neden olabilir)
- splenomegali (Ölü kırmızı kan hücrelerini filtreleyen dalak, PV'de artan sayıda kan hücresi nedeniyle şişer.)
- erythromelalgia (Basamaklardaki ağrı ve sıcaklık, parmaklarda ve ayak parmaklarında kan akışını engelleyen çok sayıda trombosit tarafından meydana gelir ve bu da rakam ölümüne ve amputasyona neden olabilir.)
PV, kan dolaşımını ve düz kas hiperplazisini ya da kan akışını daha da daraltmış aşırı büyümede kan hücrelerinin çoğalması nedeniyle hem koroner kalp hastalığı hem de pulmoner hipertansiyon gibi diğer hastalıkları da komplike hale getirebilir. (Düz kas, kan damarlarımızın duvarlarını oluşturur ve artan sayıda kan hücresi, muhtemelen düz kasın kalınlaşmasına neden olan daha fazla büyüme faktörü açığa çıkarır.)
PV'li bir azınlık miyelofibrozis geliştirmeye devam eder (kemik iliği harcanır veya “yıpranır” ve anemiye neden olan işlevsiz ve dolgu-benzeri fibroblastlarla doldurulur) ve hatta akut lösemi bile gelişir. PV'nin genellikle miyeloproliferatif neoplazma veya kanser olarak adlandırıldığını unutmayın, çünkü diğer kanserlerde olduğu gibi hücre sayısında patolojik bir artışa neden olur. Ne yazık ki, PV'si olan bazı kişilerde, lösemi kanserin devamlılığı üzerinde hattın sonunu temsil eder.
Jakafi: Polisitemya Vera ile Savaşan Bir İlaç
PV'nin pletisit fazındaki insanlar veya artan sayıda kan hücresi ile karakterize edilen faz, semptomları hafifleten ve yaşam kalitesini arttıran palyatif girişimler ile tedavi edilir. Bu tedaviler arasında en iyi bilinen, muhtemelen kan hücresi sayımını azaltmak için flebotomi veya kanamadır.
Uzmanlar ayrıca PV'yi miyelosüpresif (düşün kemoterapötik) ajanlarla (hidroksiüre, busulfan, 32p ve daha yakın zamanda interferon) tedavi ederek kan hücrelerinin aşırı üretimini engeller. Miyelosupresif tedaviler, hastanın iyi olma hissini arttırır ve PV'li insanlara daha uzun yaşamalarına yardımcı olur.
Ne yazık ki, klorambusil gibi bu ilaçların bir kısmı lösemi riskini taşır.
PVF'li kişilerde, ilk basamak miyelosüpresif ajan olan hidroafüre yanıtsız veya hidroksüre yanıtsız olan kişiler için, Aralık 2014'te FDA tarafından onaylandı. Jakafi, çoğu insanda mutasyon geçiren JAK-1 ve JAK-2 enzimini inhibe ederek işe yarıyor PV ile. Bu enzimler, PV'li kişilerde anormal olan kan ve immünolojik işlevsellikte yer alır.
Hidroksiüre karşı toleranssız veya tepkisiz olan kişilerin yüzde 21'inde çalışmalar, Jakafi'nin dalak boyutunu azalttığını (splenomegali azalttığını) ve flebotomiye olan ihtiyacı azalttığını göstermektedir. Araştırmalar, mevcut en iyi alternatif tedavilerle bile, bu tür insanların sadece yüzde 1'inin böyle bir yararı deneyimlediğini göstermektedir. Not, Jakafi daha önce 2011 yılında miyelofibroz tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştı. Jakafi'nin en yaygın yan etkileri (FDA'nın "yan etkileri" olarak adlandırdığı) anemi, düşük kan trombosit sayısı, baş dönmesi, kabızlık ve zona hastalığıdır.
Diğer miyelosüpresif tedavilerde olduğu gibi, Jakafi'nin insanların daha uzun yaşamalarına yardım edip etmeyeceği de bilinmemektedir.
Siz ya da sevdiğiniz birinin hidroksiüre yanıt vermeyen PV'si varsa, Jakafi umut verici yeni bir tedaviyi temsil eder. Geri kalanımız için Cakafi, ileriye doğru daha fazla ilacın nasıl geliştirileceğinin temel bir paradigmasını temsil ediyor. Araştırmacılar, hangi mekanizmaların hastalıktan mahrum kaldığını ve bu patolojiyi hedef aldığını tam olarak anlamakta daha iyi oluyorlar.
Kaynaklar:
"Miyeloproliferatif neoplazmlar için tedavi: ne zaman, hangi ajan, ve nasıl?" HL Geyer ve RA Mesa tarafından 12/4/2014 tarihinde Blood dergisinde yayınlandı.
Prchal JT, Prchal JF. Bölüm 86. Polisitemi Vera. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT. der. Williams Hematolojisi, 8e . New York, NY: McGraw-Hill; 2010.