Bağışıklık sistemlerimiz gerçek mucizelerdir - bağırsaklarımıza bağırsak bakterilerini kontrol altında tutarlar; İstilacı virüslerden biriyle savaşırlar ve çoğu kanser sorununu çözmeden çok önce kanserlerini başarılı bir şekilde ortadan kaldırırlar. Son 20 yılda immünoterapi alanındaki önemli keşifler, bağışıklık sistemi işlevini daha da arttıran terapilerde önemli yeni gelişmelere yol açmıştır.
İmmünoterapinin Evrimi
Prostat kanseri için immünoterapi seçeneklerini gözden geçirmeden önce, etkili immünoterapiye giden yol boyunca birçok yanlış başlangıç ve zafer vakası bildirimlerinin olduğuna dikkat edin. Örneğin, FDA 20 yıl önce melanom için 2 interleukin onayladı. Sadece yüzde 10'luk bir tepki oranına ve ciddi toksik etkilere rağmen, interleukin 2 metastatik melanomun tamamen umutsuz ve tedavi edilemez olduğu bir zamanda bir umut ışığı verdi. İlaç geleceğin küçük ama umut verici bir teşvikiydi, daha etkili, terapi.
Şimdi melanom tedavisi alanında dramatik dönüşler duyuyoruz. Örneğin, son zamanlarda medya, Başkan Jimmy Carter'ın sonunu hazırlamamızı istedi - melanomu beyne yayılmıştı. Sonra, görünen bir mucize - yeni bir immünoterapi ilacı - onu kansersiz hale getirdi. Sahte haberler mi? Bir şey değil. Modern immünoterapi, umutsuz vakaları remisyona dönüştürebilir.
Radikal ilerleme nasıl gerçekleşiyor? Bağışıklık sisteminin iç işleyişini anlamamızda muazzam bir derinleşme olmuştur. Basit anlamda, şimdi bağışıklık sisteminin üç ana bileşenden oluştuğunu biliyoruz:
- TReg'ler olarak adlandırılan düzenleyici hücreler, bağışıklık sisteminin aşırı aktivitesini kontrolden çıkmaya devam ediyor.
- Katil-T hücreleri kanser hücrelerine saldırır ve onları öldürür.
- Dendritik hücreler, dedektör hücreler olarak çalışır, kanserin yayılmasını ve yerini tespit eder ve daha sonra bağışıklık sistemini yönlendirir ve böylece hangi hücrelerin yok olduğunu bilir. Dendritik hücreler, kanseri tespit ettikten sonra, öldürücü hücreleri “içeride” yönlendirir ve kansere saldırır.
Prostat Kanseri için Kanıt
Prostat kanseri, 2010 yılında FDA tarafından onaylandığında, immün partiye nispeten erken bir katılımcı olmuştu. FDA onayı, Provenge'nin yaşam beklentisini iyileştirdiğini gösteren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmanın sonuçlarına dayanıyordu. Prostat kanseri gelişmiş erkeklerde yüzde 22.5.
Provenge, dendritik hücre aktivitesini artıran yenilikçi bir yöntemle çalışır. Daha önce belirtildiği gibi, dendritik hücreler, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerinin kokusunu ve yerini saptayabilen “kanı” dır. Kanıtlanma süreci, dendritik hücreleri çıkarmak için lökaferez ile kan ekstraksiyonuna dayanır. Bu hücreler daha sonra laboratuarda işlenerek prostat kanseri hücrelerinin yüzeyinde yer alan yaygın moleküler özellik olan prostatik asit fosfatazı (PAP) tanıyabilmeleri sağlanır. Aktive edildikten sonra, dendritik hücreler hastanın kanına geri gönderilir ve burada katil T hücreleri, PAP yüzey özelliğini tanımlamak ve bir hedef olarak kullanmak için etkinleştirildikleri için kanser hücrelerini daha iyi tanımlamak ve saldırabilmek için uyarır.
Kanıt, kişiselleştirilmiş kanser terapisinde nihai olarak düşünülebilir, çünkü dendritik hücreler, her bir hastanın kanından süzülür, prostat kanseri hücrelerine saldırmak için laboratuarda arttırılır ve daha sonra aynı hastaya tekrar enjekte edilir. Bu teknoloji gibi heyecan verici bir şekilde, doktorların ve hastaların sadece Provenge kullanma fikrine yavaş yavaş ısındığını duymak şaşırtıcı olabilir. Graviola, shiitake mantarları, pau de arco ve Essiac çayı gibi birçok bağışıklık sistemini güçlendirici alternatif terapinin popülaritesi göz önünde bulundurulduğunda, Provenge piyasaya ilk geldiğinde, Provenge'u benimsemeye yönelik bu uyuşuk tutum beklenmedik bir durumdu.
Neden FDA'nın bağışıklık tedavisinin tipini onayladığı konusunda tereddüt edilmeli?
eleştiriler
Eleştirmenler, kanıtlamanın pahalı olduğunu ve ortalama alıcının sadece üç veya dört ay daha fazla yaşadığını belirtti. Bununla birlikte, kanser terapisinin gerçek dünyasında (klinik deneylerin dünyası değil), bu yanlış bir varsayımdır. Klinik çalışmalara katılan erkekler, FDA onaylı terapileri alan tipik prostat kanseri hastalarının temsilcisi değildir. Genel olarak, klinik denemeler yapan erkekler çok daha gelişmiş hastalığa sahiptir. Bunun nedeni, hastaların standart tedaviler başarısız oluncaya kadar klinik denemeye girmesini geciktirmeleridir.
Bu nedenle, klinik bir denemede erkeklerin hayatta kalması, uygulanan tedavi tipine bakılmaksızın nispeten kısa olma eğilimindedir. Bununla birlikte, bu olumsuz koşullar altında hayatta kalma süresini uzattığı kanıtlanmış herhangi bir ilacın sonuçlanması gerekmektedir. Bu yüzden hayatta kalma uzaması gösteren ilaçlar FDA onayı alır. Mesele, ilaçların erkenden daha erken bir aşamada kullanıldığında daha iyi sonuçlar vermesidir.
Farklı Aşamalarda Tedavi
Prostat kanserini daha erken bir aşamada tedavi etmek için kullanıldığında, Provenge'nin daha büyük bir etkisi olduğu önermesi, orijinal verilerinin yeniden incelenmesiyle kanıtlanmıştır. Bu, kanıtlanmış bir şekilde FDA tarafından kanıtlanmıştır. Yeniden analiz, erken evre hastalığı olan erkeklerin gerçekten çok daha fazla hayatta kalma süresine sahip olduğunu gösterdi. Aslında, kanıtlanma süresi uzadıkça, kanıtlanma süresi uzadı.
Bu reanalizde, Provenge tedavisinin başlangıcında farklı PSA düzeyleri ile kategorize edilen dört erkek grubu değerlendirildi: 22 yaşından küçük PSA seviyeleri, 22 ve 50 arasında PSA olan erkekler, 50 ile 134 arasında erkekler ve PSA olan erkekler ve erkekler PSA ile 134'den büyük.
Aşağıdaki tablo, Provenge ile tedavi edilen erkeklerin sağkalımını, Plasebo ile tedavi edilen erkeklerle karşılaştırmalı olarak özetlemekte olup, bunlar, kanıtın başlangıcında PSA seviyesine göre alt gruplara ayrılmaktadır. Provenge ve plasebo arasındaki net hayatta kalma farkı (ay cinsinden) son olarak listelenmiştir.
PSA Seviyesi | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Hasta Sayısı | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Hayatta Kalma Farkı | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Tabloda gösterildiği gibi, Plasebo ile tedavi edilen erkeklere kıyasla, kanıtlanmış tüm tedavi grupları için bir sağkalım avantajı mevcuttu. Bununla birlikte, PSA en düşük olduğunda kanıtlamaya başlayan erkeklerde sağkalımın iyileşme miktarı en fazladır. PSA'ları 22 yaşın altındayken kanıtlanmış olan erkekler, plasebo ile tedavi edilen benzer bir aşamada erkeklerden 13 ay daha uzun yaşadı. Çok ileri aşamalarda erkekler, 134'ün üzerinde PSA seviyesiyle, sadece plasebo alan erkeklerden birkaç ay daha uzun yaşadılar.
Uygulama
Naysayers, Provenge'un başka bir nedenden dolayı etkinliğini sorguluyor. Hormonal terapi ve kemoterapi gibi çoğu etkili prostat tedavisi PSA düzeylerinde düşüşe neden olur. Ancak Provenge ile, bu genellikle durum böyle değil. İnsanlar, bu yüzden, Provenge hayatta kalma süresini nasıl uzatabilir?
Kemoterapi ve hormon blokajı gibi standart prostat kanseri tedavilerinin etkinliğinin sadece sürekli uygulama ile sürdürüldüğünü unutmaktadırlar. Tedavi kesildikten sonra, antikanser etkileri durur ve kanser büyümeye devam eder.
Diğer taraftan bağışıklık sistemi, bir kez aktive edildiğinde, sürekli bir devam eden etkiye sahiptir. Bu nedenle, Kanıtlanma sadece hastalık progresyonunda minimal retardasyona neden olsa bile, etki sürekli olduğundan, hastanın ömrünün geri kalanı üzerinde kümülatif bir etki vardır. Ve bir erkek ne kadar uzun yaşarsa, yararın büyüklüğü de o kadar büyük olur.
İzleme Kanseri Metastazları
Yukarıdaki tabloda sunulan verilere dayanarak, mantıksal olarak , klinik olarak anlamlı prostat kanseri teşhisi konmuş olan herhangi bir erkeğe hemen kanıtlanması gerektiği sonucuna varılmıştır. Ne yazık ki, sigorta şirketleri sadece erkeklerde hormon (Lupron) direnci ve kanser metastazı geliştirdikten sonra Provenge tedavisini kapsamaktadır. Çoğu vakada metastazlardan önce hormon direnci ortaya çıktığı için, PSA'yı Lupron ile kontrol eden relaps olmuş prostat kanseri olan erkekler, PSA'da herhangi bir yükselme için uyanık olmalıdır. Hormon direnci, PSA'da, Lupron veya herhangi bir Lupron benzeri ilaçta artış olarak tanımlanır.
PSA'nın yükselmeye başladığının ilk belirtisinde, erkekler metastaz için güçlü bir araştırma başlatmalıdır. Halen, PET taramaları metastazları bulmanın en iyi yolu iken, PSA hala iki taneden daha düşük bir aralıkta. F18 kemik taramaları, Axumin, C11 asetat, C11 kolin veya Gallium68 PSMA'yı kullanmayı düşünmek için çeşitli farklı tipte PET taramaları vardır. Eğer bu taramalar başlangıçta metastatik hastalığı tespit edemezse, en azından her altı ayda bir, metastatik hastalık bulunana kadar tekrarlanmalı, ardından kanıtlar derhal başlatılmalıdır.
Bir başka immünoterapi türü
Son 30 yılda, bağışıklık sistemini kullanmanın birçok denemesi başarısız oldu. Bu başarısızlıkların bağışıklık sisteminin düzenleyici bileşeninin aşırı aktivitesinden kaynaklandığını öğrenmeye başlıyoruz. Vücudun herhangi bir yeni bağışıklık aktivitesi ürettiği zaman, aktivitenin kendisi, kendi kendini düzenlemenin, gelişmekte olan bağışıklık yanıtını bastırması için uyarır. Bu, lupus, romatoid artrit veya multipl skleroz gibi yıkıcı immün hastalıkların gelişmesini önlemektir.
Artık araştırmacılar, bağışıklık sistemini baskılayan hormonlar üreterek kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminin bu düzenleyici bileşenini kullandığını öğrendiler. Bu hormonlar bağışıklık sistemini uyumaya zorlar, böylece kanser hücrelerini öldürücü T hücrelerini körfezde tutarak çoğalırlar. Düzenleyici hücreler, Treg hücreleri, “kaçırıldı” anlamındadır ve bağışıklık sistemimizin antikanser aktivitesini azaltmak için bir kalkan olarak kullanılır. Bağışıklık sisteminin kansere saldırmadaki bu yetersizliği bağışıklık zayıflığına bağlı değildir; daha ziyade, kanser hücreleri tarafından başlatılan artan düzenleyici aktiviteden bağışıklık bastırılmasıdır. Bu yeni anlayışla, bu problemi telafi etmek için spesifik farmasötik ajanlar tasarlanmıştır.
Yervoy, melanom tedavisinde FDA onaylı bir ilaçtır. Yervoy, Treg hücrelerinin yüzeyindeki düzenleyici bir “anahtar” olan CTLA-4'ü bloke ederek çalışır. Bu anahtar “açık” olduğunda, düzenleyici aktivite artar ve bağışıklık sistemi bastırılır. Yervoy, CTLA-4 “kapalı” duruma geçtiğinde, Treg hücrelerinin önleyici etkisi bastırılır ve net etki, bağışıklık sistemi aktivitesinin artmasıdır.
Prostat kanseri olan erkeklerde Yervoy'u değerlendiren ilk araştırma, özellikle radyasyonla birleştirildiğinde (aşağıya bakınız) umut vaat etmektedir. Bununla birlikte, daha yeni çalışmalar, Keytruda adı verilen başka bir düzenleyici engelleyici ilacın daha iyi çalışabileceğini düşündürmektedir.
Keytruda, PD-1 adı verilen başka bir düzenleme anahtarını engeller. Prostat kanseri hastalarında yapılan ön çalışmalar, Keytruda'nın Yervoy'dan daha büyük bir anti-kanser etkisine neden olabileceğini ve önyükleme için daha az yan etkiye neden olabileceğini düşündürmektedir. Keytruda ile bu ön bulgular doğrulanırsa, Keytruda ve Provenge ile kombinasyon tedavisi, bağışıklık sisteminin antikanser aktivitesini daha da geliştirmek için iyi bir yol olabilir.
Abscopal Etkisi
Bir tarama ile saptanan bir metastatik tümöre yönelik olan radyasyon, Abscopal etkisi denilen bir süreçle bağışıklık sistemini uyarmanın başka bir potansiyel yoludur. Radyasyon ışını tümör hücrelerine zarar verdiği zaman, bağışıklık sistemimizin hücreleri ölmekte olan tümöre yaklaşır ve artık hücre yıkıntılarını giderir. Bu nedenle, Abscopal etkisi, önce tümör hücrelerine, tümör hücrelerine ait molekülleri tanımlamak ve daha sonra kanser hücrelerini vücudun diğer kısımlarında hedef olarak aynı tümöre özgü molekülleri kullanarak avlamaktan oluşur.
Radyasyonun yol açtığı bağışıklık tedavisinin birkaç çekici yönü vardır:
- Seçici ve ustaca uygulandığında, esasen yan etki yoktur.
- Tedavi, her tür sigorta kapsamındadır.
- Radyasyon genellikle hedeflenen tümörü ortadan kaldıracak kadar güçlüdür.
- Kanıt radyasyonunu Provenge, Keytruda veya her ikisi ile birleştirmek kolaydır.
Bir kelime
Prostat kanseri için bağışıklık terapisi anlayışımız hızlı bir şekilde ilerlemektedir ancak hala emekleme aşamasındadır. Öyle olsa bile, elimizde birçok etkili aracın bulunduğunu fark etmek heyecan vericidir. İleriye dönük meydan okuma, bu yeni araçların kendi başlarına ya da birbirleriyle kombinasyon halinde nasıl en iyi şekilde kullanılabileceğini öğrenmektir. Sizin için uygun olup olmadıklarını belirlemek için immünoterapi seçenekleri hakkında doktorunuzla açık bir konuşma yapın.
> Kaynaklar:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri için Otolog Hücresel İmmünoterapi." Prostat Kanserinin İlaç Yönetiminde , s. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern ve diğ. "Kastrasyona dirençli prostat kanseri için Sipuleucel-T immünoterapisi." New England Tıp Dergisi 363, no. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Çekiçler, Leisha A. Emens, Janis M. Taube ve Suzanne L. Topalian. "Kanser tedavisinde PD-1 ve PD-L1 antagonistleri." Onkolojide seminerlerde , vol. 42, hayır. 4, sayfa 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti ve Alessandro Sciarra. "Prostat kanseri için immünoterapi perspektifi." Kanser 8, hayır. 7 (2016): 64.