Li-Fraumeni sendromu veya LFS, bireyleri çeşitli farklı kanserlere yatkınlaştıran genetik bir durumdur. LFS'li kişiler genellikle bu kanserleri hayatın erken dönemlerinde genel popülasyonda tipik olandan daha fazla geliştirirler. Ayrıca, LFS'de ikinci veya sonraki kanserler için daha büyük riskler de olabilir.
Sendrom, ilk olarak hayatın başlarında çok çeşitli farklı kanser türlerini, özellikle sarkomları geliştiren çeşitli ailelerde tanınıyordu.
Ek olarak, aile üyelerinin ömür boyu çok, yeni ve farklı kanserler geliştirmesi daha muhtemel görünüyor. Frederick Li ve Joseph Fraumeni, Jr, 1969'da bu bulguları ilk kez rapor eden doktorlardı ve LFS'nin ismi bu şekilde oldu.
Neden Yüksek Kanser Riski?
Li-Fraumeni sendromlu kişiler daha yüksek bir kanser riskine sahiptir, çünkü TP53 olarak adlandırılan önemli bir gende germ hattı mutasyonu olarak bilinenleri miras almışlardır.
Bir germ hattı mutasyonu, etkilenen kişinin ebeveynlerinin germ çizgisinde meydana gelen genetik bir değişikliktir - yani yumurtalıklarda ve spermlerde artış gösteren yumurtalıklarda veya testislerde başlangıçta bir mutasyon meydana gelir. Bu hücrelerdeki mutasyonlar, yumurta ve spermin bir zigot oluşturmak üzere birleştiği zaman, döllenme zamanında doğrudan yavruya geçirilebilen tek mutasyon türüdür. Böylece, germ hattı mutasyonları yeni yavruların vücudundaki her hücreyi etkileyecektir; aksine, somatik mutasyonlar, bir kişide gebe kaldıktan sonra bir noktada gelişir veya çok daha sonra, ve vücuttaki değişken bir hücre sayısını etkiler.
LFS'li ailelerde anahtar germ hattı mutasyonları, TP53 geninin işlevini etkileyenlerdir. Kanser araştırması dünyasında, TP53 geni çok önemlidir ve “genomun koruyucusu” olarak adlandırılmıştır.
TP53 , bir tümör baskılayıcı genidir - yani, bir hücreyi, yol üzerindeki bir adımdan kansere karşı koruyan bir gendir.
Bu gen, amaçlandığı gibi çalışmadığı veya işlevinin büyük ölçüde azaldığı şekilde değiştiğinde, hücre diğer genetik değişikliklerle birlikte sıklıkla kansere dönüşebilir. TP53 germ hattı mutasyonları için testler ilk kez 1990 yılında geliştirilmiş ve p53 ile LFS arasındaki bağlantı doğrulanmıştır. O zamandan beri, TP53 geni boyunca yaklaşık 250 mutasyon tespit edilmiştir.
Başka bir gende, hCHK2'de bir mutasyon da LFS ile ilişkilendirilmiştir, bununla birlikte bunun önemi açık değildir. HCHK2 geni, DNA hasarına tepki olarak aktive edilen bir tümör süpresör genidir. Sadece az sayıda aile bu mutasyonu taşır ve etkilenenler TP53 mutasyonları olanlarla benzer bir maligniteye sahiptir.
Risk Ne Kadar Yüksek?
Genel olarak, LFS'li bir insanın 40 yaşına kadar yüzde 50 oranında kanser gelişme şansı olduğu ve 60 yaşına kadar yüzde 90'lık bir şansa sahip olduğu tahmin edilmektedir. Eğer LFS'niz varsa, bireysel riskiniz kısmen erkek ya da kadın olsanız da, kadınlarda genellikle erkeklerden daha yüksek bir risk vardır.
50 yaşında LFS'li erkek ve kadınlarda yaşam boyu kanser riskine bakarsanız, o zaman kanser geliştirme riski şu şekilde düşer: Kadınlar için yüzde 93 ve erkekler için yüzde 68.
Kanser geliştirirse, kadınlar aynı zamanda daha erken yaşlarda da kansere yakalanma eğilimi gösterirler: 29 yaşında, ortalama olarak erkeklerde 40 yaş.
Mai ve meslektaşları tarafından yapılan çalışmaya göre, kadınlarda daha yüksek risk, başlangıçta erken başlangıçlı meme kanserinden kaynaklanmaktadır. Bu araştırmacılar ayrıca, TP53 mutasyonları için pozitif test edilen kadınlar arasında meme kanserinin en sık görülen maligniteyi olduğunu bulmuşlardır. Kümülatif meme kanseri insidansı, 60 yaşın- da yaklaşık yüzde 85 olmuştur. Aynı çalışmada, 20 yaşın- da meme kanseri riski, 20 yaşından sonra meme kanseri taramasının LFS'li kadınlarda iyi bir uygulama olduğunu doğrulamaktadır.
TP53 mutasyonları için bu risk düzeyi, BRCA1 ve BRCA2'deki germline mutasyonları olan kadınlarda görülenle kıyaslanabilir- bu genler, BRCA1 / 2 mutasyonlarının ve önleyici mastektomilerin (Angelina Jolie gibi ünlüler tarafından) genetik testler hakkında popüler raporlarla ön plana çıkmıştır.
Çekirdek Kanserler Neler İçermektedir?
Herhangi bir kanserde herhangi bir zamanda herhangi bir kanser gelişebilir. Bununla birlikte, LFS'li kişilerin erken kanser teşhisleri olduğu ve aşağıdakiler de dahil olmak üzere birkaç “temel” kanser türünün yüksek yaşam boyu riskine sahip oldukları bilinmektedir:
- Osteosarkom - kemiklerde başlayan en yaygın kanser türü
- Yumuşak doku sarkomları - yağ, kas, sinirler, lifli dokular, kan damarları veya derin deri dokuları gibi belirli dokulardan gelişen bir kanser türüdür.
- Erken başlangıçlı meme kanseri
- BEYİn tümörü
- Lösemi - kan oluşturan hücrelerin kanseri
- Adrenal kortikal karsinom - adrenal bezlerin dış tabakası olan adrenal kortekste bir kanserdir. Böbreküstü bezleri böbreklerin üstünde uzanır ve çeşitli hormonal fonksiyonlarda önemli rol oynar.
Kleihues tarafından 1997 yılında yapılan bir çalışmada, LFS'de en sık saptanan sarkom, olguların% 12.6'sına karşılık gelen osteosarkom, ardından beyin tümörleri (% 12) ve yumuşak doku sarkomları (% 11.6) idi. Yumuşak doku sarkomlarından rabdomiyosarkomlar (RMS) en sık tespit edilenlerdir. Bildirilen diğer daha az sarkomlar arasında fibrosarkomlar (artık gerçek bir varlık olarak kabul edilmemektedir), atipik fibroksanomalar, leiomyosarkomlar, orbital liposarkomlar, iğsi hücreli sarkomlar ve farklılaşmamış pleomorfik sarkomlar bulunmaktadır. Hematolojik neoplazmlar veya kan kanserleri (örneğin akut lenfoblastik lösemi ve Hodgkin lenfoması) ve adrenokortikal karsinomlar sırasıyla yüzde 4,2 ve 3,6 oranında meydana gelmiştir.
LFS tipik genetik mutasyonları olan daha fazla aile tespit edildiğinde, daha birçok kanser suçlanmıştır.
LFS kanser spektrumu melanom, akciğer, gastrointestinal sistem, tiroid, yumurtalık ve diğer kanserleri kapsayacak şekilde genişlemiştir.
Geleneksel değerlendirmelere dayanarak, yumuşak doku sarkomu ve beyin kanseri gelişme riski çocukluk döneminde en yüksek gibi görünmektedir, oysa osteosarkom riski ergenlik döneminde en yüksek olabilir ve kadın meme kanseri riski 20 yaş civarında önemli ölçüde artmakta ve daha büyük yetişkinlik. Bununla birlikte, bu istatistikler değişebilir, çünkü kanser yatkınlık genleri için test uygulamaları gelişmektedir.
Li-Fraumeni Sendromu Nasıl Tanımlanır?
Bu sendrom için farklı kriterler ve tanımlar vardır. Bazıları diğerlerinden daha kapsayıcıdır. Klasik LFS, 45 yaşından önce sarkom teşhisi gerektirdiği için en kısıtlayıcı tanımdır, Chompret kriterleri gibi sonraki tanımlamalar, tümör tipleri ve tanılardaki yaşlarla ilgili bilimsel bilginin gelişmesi için katlanmaya çalışır.
Klasik LFS kriterleri:
- 45 yaşından önce sarkom (kas / iskelet / eklem / yağ orijinli hücreler içeren bir kanser tipi) teşhisi konulur ve
- 45 yaşından önce teşhis edilen herhangi bir kanserli birinci derece akraba (ebeveyn, kardeş veya çocuk) ve
- Başka bir birinci veya ikinci derece akraba (45 yaşından önce teşhis edilen herhangi bir kanserle veya her yaşta teşhis edilen sarkomla) (teyze, amca ve daha fazlasını içerir).
Li-Fraumeni benzeri (LFL) kriterleri:
- LFL kriterleri, diğer kanser türlerini kapsayacak şekilde daha geniş bir ağ oluşturuyor ve 45 yaşından sonra teşhis edilen bazı akrabaları içeriyor ve kullanımda iki farklı tanım var:
- Huş ağacı tanımı: Sen 45 yaşından önce teşhis edilen herhangi bir çocukluk kanseri veya sarkom, beyin tümörü veya adrenokortikal karsinom ve tipik Li-Fraumeni kanseri (sarkom, meme kanseri, beyin tümörü, adrenokortikal) ile birinci veya ikinci derece akraba teşhisi konuldu Herhangi bir yaşta ve herhangi bir kanserle 60 yaşından önce birinci veya ikinci derece akrabada karsinom veya lösemi).
- Eels tanımı: Her yaşta Li-Fraumeni ile ilişkili maligniteler (sarkom, meme kanseri, beyin tümörü, lösemi, adrenokortikal tümör, melanom, prostat kanseri, pankreatik kanser) olan ilk veya ikinci derece akrabalarınız vardır.
Chompret kriterleri:
- Li-Fraumeni tümör spektrumuna (yumuşak doku sarkomu, osteosarkom, premenopozal meme kanseri, beyin tümörü, adrenokortikal karsinom, lösemi veya bronkoalveolar akciğer kanseri) ait 46 yıldan önce ve en az bir veya iki 56 yaşından önce veya birden fazla tümörle birlikte bir Li-Fraumeni tümörle (meme kanseri dışında meme kanseri dışında) derece
- Çok sayıda tümörünüz var (çoklu meme tümörleri hariç), bunlardan 2 tanesi Li-Fraumeni tümör spektrumuna aittir ve bunlardan ilki 46 yaşından önce gerçekleşir veya
- Aile öyküsünden bağımsız olarak adrenokortikal karsinom veya koroid pleksus tümörü teşhisi konulur.
LFS'nin Schneider ve meslektaşları tarafından yapılan incelemesine göre, klinik olarak teşhis edilen bireylerin en az% 70'i (yukarıdaki gibi tanımlamalar kullanılarak), TP53 tümör baskılayıcı geninde tanımlanabilir zararlı bir germ hattı mutasyonuna sahiptir.
Kanserlerin Yönetimi
Eğer LFS'li bir birey kanser geliştirirse, ikinci bir meme kanseri riskini azaltmak ve ayrıca radyasyon tedavisinden kaçınmak için lumpektomi yerine mastektominin önerildiği meme kanseri dışında rutin kanser tedavisi önerilmektedir.
LFS olanlara, ikincil radyasyon kaynaklı malignitelerin riskini sınırlamak için mümkün olduğunda radyasyon tedavisinden kaçınmaları önerilir. Bununla birlikte, radyasyon, belirli bir maligniteden hayatta kalma şansını arttırmak için tıbbi olarak gerekli olduğu düşünüldüğünde, tedaviyi yapan hekimin ve hastanın takdirine bağlı olarak kullanılabilir.
Tarama ve Gözetleme
Uzmanlar için, FLS'li ailelerin nasıl taranması ve bakılması gerektiği konusunda bir fikir birliği oluşturmak için artan bir çağrı yapıldı. Ne yazık ki, bilim hızla gelişirken, tüm alanlarda henüz böyle bir fikir birliği yoktur.
Genel popülasyonda zararlı TP53 mutasyonlarının sıklığı bilinmemektedir ve gerçek FLS sıklığı bilinmemektedir. Tahminler, 5000'de 1 ile 20.000 arasında 1 arasında değişmektedir. Daha fazla aile TP53 testinden geçtikçe, LFS'nin gerçek prevalansı daha net hale gelebilir.
Meme Kanseri Riskini Ele Alma
Amerika Birleşik Devletleri'nde Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kılavuzları, 20–29 yaşları ve yıllık MRG ve mamografi için 30 ila 75 yıl arasında yıllık göğüs MRG'si önermektedir. Avustralya'da ulusal kılavuzlar, bilateral mastektominin önerilmesini önermektedir, aksi halde yıllık meme MRG'si 20 ila 50 yıl arasında önerilmektedir. Schon ve meslektaşları, TP53 geninde mutasyona neden olan kanserli kadınlar için risk azaltıcı bilateral mastektomi veya meme taraması seçeneğinin düşünülmesini önermektedir.
NCCN Önerileri
Meme kanseri riskinin ikinci on yıldan sonra önemli ölçüde arttığını gösteren bulgular temelinde, iki taraflı mastektominin 20 yaşından itibaren düşünüldüğü önerilerine yer verilmiştir. Her yıl meme kanseri riski 40-45 yaşlarında azalmakta ve bilateral mastektominin azalmasıyla azalmaktadır. 60 yaş üstü kadınlara daha az yararlanma olasılığı.
- Meme farkındalığı, 18 yaşından başlayarak, düzenli, tutarlı bir kendi kendine meme muayenesiyle.
- Klinik meme muayenesi, her 6–12 ayda, 20 yaşından başlayarak
- 20-29 yaş arası, kontrastlı yıllık göğüs MRG taraması
- 30-75 yaş arası, Tomosentez göz önüne alınarak kontrast ve mamogram ile yıllık meme MRG taraması
- Yaş> 75 yıl, yönetim bireysel olarak düşünülmelidir.
- Meme kanseri için tedavi edilen ve bilateral mastektomi geçirmeyen bir TP53 mutasyonu olan kadınlar için, yıllık göğüs MRG ve mamografi ile tarama, yukarıda açıklandığı gibi devam etmelidir.
- Riski azaltan mastektomi seçeneği tartışıldığında, koruma derecesi, yaşa özel kanser riski derecesi, rekonstrüksiyon seçenekleri ve diğer kanserlerin rekabet riski ile ilgili olarak danışmanlık yapılmalıdır. Riski azaltan mastektominin psikososyal, sosyal ve yaşam kalitesi yönleri bu tartışmalara dahil edilmelidir.
Diğer Kanser Riskini Adreslemek
NCCN Önerileri
- Kanserden kurtulanlarda nadir görülen kanserler ve ikinci maligniteler için yüksek bir şüphe indeksi olan nörolojik muayeneyi içeren kapsamlı fizik muayene, her 6–12 ayda bir.
- Kolonoskopi ve üst endoskopi her 2-5 yılda 25 yaşından başlayarak veya ailede bilinen en erken kolon kanserinden 5 yıl önce (hangisi önce gelirse).
- 18 yaşında başlayarak yıllık dermatolojik muayene.
- Yıllık tüm vücut MRI
- Yıllık beyin MRG, tüm vücut MRG'si veya ayrı bir sınav olarak yapılabilir.
Diğer Tarama ve Gözlem Formları
LFS'li erişkinlerde 15 kişiden üçünde tümör saptanan bir pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) / BT taraması yapıldı. Bu PET-BT taramaları, belirli tümörleri bulmak için büyük olsa da, her defasında radyasyon maruziyetini arttırır ve bu nedenle bu tarama yöntemi durduruldu ve TP53 zararlı varyantları olan yetişkinler için tüm vücut MRG'sine kaydırıldı.
Birçok araştırma grubu, hızlı tüm vücut MRG'si, beyin MRG'si, abdominal ultrason muayenesi ve adrenal kortikal fonksiyonun laboratuar testlerini içeren yoğun bir tarama programı kullanmaya başladı. Bu tür bir gözetim programı, herhangi bir semptom görülmeden tümörleri tespit ederek LFS'li kişilerin sağkalımını artırabilir, ancak bu tür rejimin yetişkinlerde ve LFS'li çocuklarda işe yaradığını göstermek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
LFS olan bireylere kanser sürveyansı konusundaki tutumları soruldu ve çoğu zaman tümörleri erken dönemde tespit etmek için sürveyansın değerine inanıyor gibi görünüyor. Ayrıca düzenli bir sürveyans programına katılımla ilgili bir kontrol ve güvenlik duygusu sundular.
TP53 Mutasyonları için Çocukları Test Etme
Çocukları ve gençleri LFS'nin ayırt edici mutasyonları için test etmek mümkündür, ancak kanıtlanmış sürveyans veya önleme stratejilerinin eksikliği ve damgalanma ve ayrımcılık ile ilgili endişeler de dahil olmak üzere, bunun olası riskleri, yararları ve sınırlamaları hakkında endişeler dile getirilmiştir.
TP53 patojenik varyantlar için 18 yaşından küçük bireylerin test edilmesinin, hem ön test hem de test sonrası bilgi ve danışmanlık sağlayan bir program içinde yapılması önerilmiştir.
> Kaynaklar:
> Ballinger ML, En İyi A, Mai PL, ve diğ. Tüm vücut manyetik rezonans görüntüleme kullanılarak Li-Fraumeni sendromunda temel sürveyans: bir meta analiz [online 3 Ağustos 2017 yayınlandı]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li – Fraumeni Sendromu. J Pediatr Genet. 2016, 5 (2): 84-88.
Katherine Schon ve Marc Tischkowitz. Meme kanserinde germline mutasyonlarının klinik etkileri: TP53. Meme Kanseri Res Tedavi. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, En İyi AF, Peters JA, ve diğ. NCI LFS kohortunda TP53 mutasyon-taşıyıcıları arasında ilk ve sonraki kanser riskleri. Kanser . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Onkolojide NCCN klinik uygulama kılavuzları 1.2018 - 3 Ekim 2017: Genetik / ailesel yüksek riskli değerlendirme: meme ve yumurtalık. NCCN Klinik Uygulama Kılavuzları: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S ve diğ. Li Fraumeni sendromu için Chompret kriterlerinin 2009 versiyonu . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.